替米沙坦氢氯噻嗪胶囊

核准日期：2008年04月22日
修改日期：2010年07月30日
          2012年02月01日
          2014年03月21日

警示语：因为孕妇使用直接作用于肾素—血管紧张素系统的药物可能会导致胎儿发病乃至死亡。因此，当检测到怀孕后患者应尽快终止使用本品。

欣索卡

本品为复方制剂，其组份为：每粒含替米沙坦40mg，氢氯噻嗪12.5mg。

本品为胶囊剂，内容物为类白色或浅黄色颗粒。

用于治疗高血压,本品不宜用于高血压的初始治疗。

每粒含替米沙坦40mg，氢氯噻嗪12.5mg。

为了减小剂量非依赖性的副作用，通常只有在患者单药治疗未获得理想疗效后才进行联合治疗。
当患者用替米沙坦单药80mg治疗血压未获有效控制时，或当患者用氢氯噻嗪单药25mg每日一次治疗，血压未获控制或已获控制但出现低钾血症时，可以考虑改用替米沙坦氢氯噻嗪胶囊(即40mg替米沙坦/12.5mg氢氯噻嗪)每日1粒，1次服用，有必要时最大可以提高到160/25mg。
血容量不足的患者应在血容量纠正或严密的医疗监护下使用替米沙坦。有胆道梗阻疾患或肝功能不良的患者，其初始化使用必须在密切的医疗监护下进行。
替米沙坦氢氯噻嗪胶囊可以在餐前或餐后使用，可单独使用或与其他抗高血压药物联合使用。
肾功受损的患者：本品常规治疗方案要求患者的肌酐清除率在30ml/min以上。对于严重肾功受损患者，由于多使用袢利尿药，因此不推荐使用本品。
肝功受损的患者：本品不推荐给严重肝功损害的患者。有胆道梗阻疾患或肝功能不良的患者，开始使用本品时应以40mg/12.5mg的剂量在医生的密切监护下进行。

1.国外同类产品Micardis HCT(替米沙坦和氢氯噻嗪)
其安全性已经通过对1700多名患者试验作出了评估。这些患者中包括716名使用Micardis HCT超过半年和420名使用Micardis HCT超过一年的患者。在Micardis HCT的临床试验中未发现未知的不良反应。不良反应局限于以前使用替米沙坦和/或氢氯噻嗪的患者出现过的不良反应。使用Micardis HCT报道的不良反应总发生率都与安慰剂组具有可比性。大多数患者的不良反应都是轻微和短暂的，并不需要因此而中断治疗。
在使用替米沙坦/氢氯噻嗪治疗的患者中，发生率达到2%或发生率高于安慰剂组的不良事件参见表1。
在使用替米沙坦/氢氯噻嗪治疗的患者中，报道的发生率低于2%但发生率明显高于安慰剂组的不良事件有：背部疼痛、消化不良、呕吐、心动过速、低钾血症、支气管炎、咽炎、皮疹、体位性低血压和腹痛。发生率为2%或在治疗组略高，但在安慰剂组也很常见的不良事件有疼痛、头痛、咳嗽、尿路感染。不良事件发生率在不同性别、年龄、种族之间无差异。
表1.使用替米沙坦/氢氯噻嗪患者发生率≥2%的不良事件

	替米沙坦/氢氯噻嗪(N=414)(%)	安慰剂 (N=74)(%)	替米沙坦(N=209)(%)	氢氯噻嗪(N=121)(%)
全身症状
乏力	3	1	3	3
流感样症状	2	1	2	3
中枢-周围神经系统
眩晕	5	1	4	6
消化系统
腹泻	3	0	5	2
恶心	2	0	1	2
呼吸系统紊乱
鼻窦炎	4	3	3	6
上呼吸道感染	8	7	7	10

2.替米沙坦
使用替米沙坦治疗时，其他报道的不良事件如下:
植物神经系统：性无能、多汗、颜面发红；
全身性：过敏、发热、腿疼、不适、胸疼；
心血管系统：心悸、依赖性水肿、心绞痛、腿部水肿、心电图异常、高血压、周围性水肿；
中枢神经系统：失眠、嗜睡、偏头痛、眩晕、感觉异常、非自主性肌肉收缩、感觉迟钝；
胃肠道方面：胀气、便秘、胃炎、口腔干燥、痔疮、胃肠炎、肠炎、胃食管返流、牙疼、非特异性胃肠道功能紊乱；
代谢方面：痛风、高胆固醇血症、糖尿病；
肌肉骨骼：关节炎、关节痛、腿部痛性痉挛、肌痛；
精神方面：焦虑、压抑、神经过敏；
耐药方面：感染、真菌感染、脓肿、中耳炎；
呼吸道：哮喘、鼻炎、呼吸困难、鼻衄；
皮肤：皮炎、湿疹、瘙痒；
泌尿系：尿频、膀胱炎；
血管：脑血管功能失调；
特殊感官：视觉异常、结膜炎、耳鸣和耳痛。
(替米沙坦治疗的3781名患者中,有且仅有一例血管性水肿的报道。)在上市后监测中，有其它的血管神经水肿和荨麻疹报道。
3.氢氯噻嗪
使用氢氯噻嗪治疗时，报道的其他不良事件见下:
全身性：虚弱无力；
消化系统：胰腺炎、黄疸(肝内胆汁淤积性黄疸)、唾液腺炎、痛性痉挛、胃刺激；
血液系统：再生障碍性贫血、粒细胞缺乏、白细胞减少、溶血性贫血、血小板减少；
过敏反应：紫癜、光过敏、荨麻疹、坏死性脉管炎(脉管炎和皮肤脉管炎)、发热、肺炎、肺水肿等过敏反应所致的呼吸道疾患；
代谢方面：高血糖、尿糖和高尿酸血症；
肌肉骨骼：肌肉痉挛；
神经系统/精神方面：不安；
肾脏：肾衰、肾脏功能不全、间质性肾炎；
皮肤：包括Stevens-Johnson综合症(多形糜烂性红斑的一型)在内的多形性红斑、包括中毒性表皮坏死在内的剥脱性皮炎；
特殊感官：短暂的视觉模糊、黄视症。

禁用于：①对药品中任何成分过敏的患者。②无尿的患者和对其他硫胺衍生物类药物过敏的患者。③对其它血管紧张素受体拮抗药过敏者。④胆道阻塞性疾病患者。⑤严重肝功能不全者。⑥严重肾功能不全者。⑦孕妇及哺乳妇女。

1.运动员慎用。
2.低血容量病人需进行纠正或严密观察下使用替米沙坦氢氯噻嗪胶囊。
3.肝功能损伤：替米沙坦的排泄主要是通过胆汁分泌，胆汁淤阻或肝功能不全的病人清除率下降，这些病人在使用替米沙坦氢氯噻嗪胶囊前应获得警告。
4.肾功能损伤：肾素－血管紧张素－醛固酮系统(RAAS)抑制作用可能引起个别易感病人的肾功能改变。当病人肾功能与RAAS有关时(如病人发生充血性心衰时)，以血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂治疗时可引起尿少症和/或累积性氮血症，偶见急性肾衰和/或死亡。这类病人接受替米沙坦氢氯噻嗪胶囊治疗时可能出现相似情况。
5.单侧或双侧肾动脉狭窄病人应用ACEI治疗的研究表明，患者血清肌酐或血尿素氮水平升高。无单侧或双侧肾动脉狭窄病人长期使用替米沙坦氢氯噻嗪胶囊治疗的数据，这类病人接受治疗时可能出现相似情况。
6.严重肾脏疾患者对服用噻嗪类利尿剂应加以警惕。因为对于肾脏疾病者，噻嗪类药物可能会导致氮质血症。对于肾功受损的患者，药物的累积效应也可能会出现。
7.糖尿病患者：糖尿病伴有额外心血管危险因素的患者，如糖尿病伴冠状动脉疾病(CAD)的患者，使用血管紧张素受体拮抗剂或ACE抑制剂等降压药，可能增加致死性心肌梗死和心血管疾病意外死亡的风险。糖尿病合并CAD患者可能因无症状而未诊断CAD。因此，糖尿病患者在使用本品前，应经适当的诊断评估，如运动符合试验等，以发现是否患有CAD，并进行相应的治疗。

孕妇在怀孕第二个三个月～第三个三个月期间使用时，由于药物将直接作用于肾素—血管紧张素系统，这可能会导致发育中的胎儿受到损伤乃至死亡。因此，当检测到怀孕后，应尽快终止使用替米沙坦氢氯噻嗪胶囊。
动物试验研究表明替米沙坦可出现在哺乳的大鼠乳汁中。目前还不清楚替米沙坦是否通过人类乳汁排泄，考虑到对婴儿有潜在的副作用，因此哺乳期妇女应禁用本品。

儿童用药的安全性和有效性尚未确定。因此儿童患者慎用本品。

目前临床研究表明在老年病例与年轻病例在应用本品的有效性和安全性上无差异，但不能排除某些老年个体对药物具有更高的敏感性。

1.替米沙坦
(1)替米沙坦和地高辛同时使用，可使地高辛的峰浓度和谷浓度分别升高49%和20%。因此，建议在开始、调整或停止使用替米沙坦时应监测地高辛水平，以免引起洋地黄化的不足或过量。
(2)替米沙坦会轻微降低华法林的血浆药物谷浓度。
(3)替米沙坦与对乙酰氨基酚、氨氯地平、格列本脲、辛伐他汀、氢氯噻嗪、布洛芬同时使用未发现有临床意义的相互作用。
(4)替米沙坦不通过细胞色素P450代谢，在体外对细胞色素P450转化酶也没有作用，仅对CYP2C19有轻微抑制。替米沙坦也不与抑制细胞色素P450转化酶的药物发生相互作用。
2.氢氯噻嗪
下列药物与氢氯噻嗪同时使用会发生相互作用:
(1)酒精、巴比妥、麻醉药：可能会导致直立性低血压。
(2)抗糖尿病药物(口服药和胰岛素)：可能需要调整抗糖尿病药物剂量。
(3)其他抗高血压药物：可能会产生药物的加合或协同作用。
(4)考来烯胺(消胆胺)和考来替泊(降胆宁)树脂:阴离子交换树脂会削弱氢氯噻嗪的吸收。考来烯胺和考来替泊都可单独与氢氯噻嗪结合，分别减少氢氯噻嗪在胃肠道吸收达85%和43%。
(5)皮质类固醇药物、促肾上腺皮质激素：可能引起严重电解质丢失，通常为低钾血症。
(6)加压素(如去甲肾上腺素)：可能降低机体对加压素的反应，但不足以消除其作用。
(7)骨骼肌松弛剂、非去极化剂(如筒箭毒碱)：可能会增加机体对肌松剂的反应性。
(8)锂剂：不应与利尿剂同时使用。利尿剂会减低肾脏对锂的清除率从而增加锂中毒的危险。
(9)非甾体类抗炎药物：一些患者使用非甾体类抗炎药物会降低保钾利尿剂和噻嗪类利尿剂的利尿、排钠和抗高血压作用。因此，当两者联合应用时应严密观察利尿效应是否达到。

1.替米沙坦
对于有关人使用替米沙坦过量的情形的统计资料很少。服用过量时最有可能的临床表现为低血压、眩晕和心动过速，这可以通过刺激副交感神经(迷走神经)来使得心动变缓。一旦出现症状性低血压，需要进行治疗。血液透析不能去除血液中的替米沙坦。
2.氢氯噻嗪
最常见的症状和体征大部分是由于过度利尿导致的脱水和电解质丢失(低钾血症、低氯血症和低钠血症)所引起的。如果患者使用过洋地黄类药物，低钾血症可能会加重心律失常。血液透析对于去除血液中氢氯噻嗪的效果尚未评估。

药理：
1.替米沙坦为特异性的非肽类血管紧张素Ⅱ受体(AT1亚型)拮抗药。本品与AT1亚型有高亲和力，通过选择性抑制血管紧张素Ⅱ与AT1受体结合，并降低血醛固酮水平，从而产生降压作用。本品可使收缩压及舒张压均降低而不影响心率，受体位点无部分激动剂效应，也无抑制血浆肾素及阻断离子通道的作用。与血管紧张素转换酶抑制药相比，其干咳的发生率明显低。
2.氢氯噻嗪是一种噻嗪类的利尿剂，在给药治疗后早期，通过利尿排钠，使血浆与细胞外液容量减少，血容量及心排血量降低，因而血压降低；在持久给药时，血容量及心排血量可恢复原来水平，但总外周血管阻力降低，使血压下降。在间接情况下，氢氯噻嗪的利尿作用减少了血浆体积，这等于增加了血浆肾素活性、增加了醛固酮的分泌、增加了尿钾的排泄从而降低了血清钾的水平。由于肾素-血管紧张素系统是通过血管紧张素Ⅱ介导的，所以同时服用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(如替米沙坦)可以逆转使用噻嗪类利尿剂导致的钾离子丢失。
毒理：
1.替米沙坦
(1)急毒、长毒研究:在替米沙坦对大鼠、犬的长期毒性试验中，给药期间几乎没有动物死亡，部分动物的摄食、摄水量、体重有轻微改变，血液及血生化检查部分指标发生轻微、可逆性改变，血压呈可逆性降低，眼科和心电图检查没有发现任何异常，组织病理学检查也无明显异常。小鼠灌胃急性毒性试验表明，替米沙坦口服LD₅₀为3742mg/kg，95%可信限为3247～4313mg/kg；雄性大鼠的LD₅₀为150～200mg/kg，雌性大鼠的LD₅₀为200～250mg/kg；犬的LD₅₀也大于2000mg/kg。
(2)致癌性毒性研究:小鼠和大鼠分别通过饮食服用替米沙坦长达2年，小鼠最大剂量为1000mg/kg/d，大鼠最大剂量为100mg/kg/d，按mg/m²计算分别为人最大推荐剂量的59和13倍，结果未见致癌作用。
(3)致突变毒性研究:替米沙坦在沙门菌和大肠杆菌回复突变试验(Ames)、中华仓鼠V79细胞基因突变试验以及人淋巴细胞遗传实验和小鼠微核实验均无遗传毒性。
(4)致生殖毒性研究:雌、雄性大鼠口服剂量100mg/kg/d(给药最大剂量)，按mg/m²计算，至少相当于人最大推荐量80mg/d的13倍，未见生殖毒性。
2.氢氯噻嗪
(1)小鼠和大白鼠口服氢氯噻嗪的半数致死量(LD₅₀)都大于10g/kg。
(2)致癌性毒性研究：小鼠和大鼠分别通过饮食服用氢氯噻嗪长达2年，在雌性小鼠(剂量为600mg/kg/d)和雌性或雄性大白鼠(剂量为100mg/kg/d)都没有发现具有致癌作用的证据。
(3)致突变毒性研究：在对鼠伤寒沙门氏菌株TA98、TA100、TA1535、TA1537、TA1538和中华仓鼠卵细胞(CHO)进行的体外致突变试验中没有发现具有基因毒性。采用小鼠胚胎细胞染色体、中华仓鼠骨髓细胞染色体和果蝇性连锁退化致死性状基因进行的体内分析也没有发现具有基因毒性。但是，在使用CHO姐妹染色单体交换(碎裂毒性)试验中、鼠淋巴细胞(致突变性)分析和曲霉菌巢曲霉素非分离试验却获得了阳性的结果。
(4)致生殖毒性研究：在交配期前和受孕期，以食物投喂的方式分别给予小鼠和大白鼠服用100mg/kg和4mg/kg氢氯噻嗪时，没有发现氢氯噻嗪对任何性别的小鼠或大白鼠的生育能力有影响。

概况:
1.替米沙坦：口服替米沙坦0.5～1小时后达峰。食物会轻微影响替米沙坦的生物利用度，口服替米沙坦40mg，其AUC减少大约6%；口服160mg时，AUC减少20%。替米沙坦的绝对生物利用度是剂量依赖的，在40mg和160mg时分别为42%和58%。口服20～160mg替米沙坦时，其药代动力学呈非线性关系，剂量增高时血药浓度(C_max和AUC)增高更明显。替米沙坦呈双指数动力学消除，消除半衰期大约为24小时。每日一次口服替米沙坦血浆谷浓度为峰浓度的10～25%。每日一次服药，替米沙坦的累积指数为1.5～2.0。
2.氢氯噻嗪：通过至少24小时对血浆浓度的监测，发现血浆半衰期处于5.6～14.8小时之间。
代谢排泄:
1.替米沙坦：静脉注射和口服¹⁴C-标记的替米沙坦后，大部分药物(大于97%)以原形通过胆汁排出，仅极少部分(静脉注射和口服者分别占总放射性0.91%和0.49%)通过尿液排出。替米沙坦通过结合代谢呈无药物活性的酰基葡萄糖酸甙，酰基葡萄糖酸甙前体是血浆和尿液中测得的唯一代谢物。单次给药后，血浆中酰基葡萄糖酸甙大约占总放射量的11%。细胞色素P450同工酶不参与替米沙坦代谢。替米沙坦总血浆清除率大于800ml/min，清除半衰期和总清除率均与剂量无关。
2.氢氯噻嗪：氢氯噻嗪在体内不进行代谢，可迅速通过肾脏排出。24小时内至少有口服剂量的61%以原形排出。
分布：
1.替米沙坦：替米沙坦与血浆蛋白呈高亲和力(大于99.5%)，主要与白蛋白和α1-酸性球蛋白结合。替米沙坦与血浆蛋白结合在推荐剂量的药物浓度范围内是稳定的。替米沙坦的表观分布容积大约为500L，提示与某些组织具有高亲和力结合。
2.氢氯噻嗪：氢氯噻嗪可透过胎盘屏障，但不能透过血脑屏障，并可通过乳汁排泄。

密封，阴凉干燥处(不超过20℃)保存。

双铝包装。包装规格：每板7粒，每盒1板；每板7粒，每盒2板；每板10粒，每盒1板；每板10粒，每盒2板。

24个月。

国家食品药品监督管理局药品标准YBH03832008

国药准字H20080208

企业名称：上海双基药业有限公司
生产地址：上海市浦东新区康桥工业园康桥东路585号
邮政编码：201319
电话号码：021-58132323
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