重组人促卵泡激素注射液

核准日期：2006年10月25日
修改日期：2012年05月06日
2014年06月04日
2014年07月30日
2014年12月29日
2016年09月27日
2019年12月04日

主要成份：重组人促卵泡激素α(r-hFSH)。用中国仓鼠卵巢细胞(CHO)经基因工程生产的促卵泡激素。
辅料：泊洛沙姆188、蔗糖、蛋氨酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、间甲酚(2.70～3.30mg/ml)、磷酸和氢氧化钠。

本品应为无色澄明液体。

1)无排卵(包括多囊卵巢综合征[PCOS])且对枸橼酸克罗米酚治疗无反应的妇女。
2)在辅助生育技术(ART)如体外受精(IVF)、配子输卵管内转移(GIFT)和合子输卵管内移植(ZIFT)中进行超排卵的妇女，使用本品可刺激多卵泡发育。
3)严重缺乏促黄体激素(LH)和促卵泡激素(FSH)的患者，即内源性的血清LH水平＜1.2IU/L的患者。推荐LH与FSH联合使用以刺激卵泡的发育。

22μg(300IU)、33μg(450IU)和66μg(900IU)。

本品用于皮下注射，应在具有治疗生殖问题经验的医生监督下进行。
本品的使用剂量根据尿源性FSH使用剂量制订，临床使用证实了本品的每日剂量、用药方案和监测步骤均与目前使用的尿源性FSH制剂一致。建议遵循下文所示的推荐起始剂量。
对照性临床研究显示，本品与尿源性FSH相比，病人所需的平均累积使用剂量降低，平均治疗时间缩短。因此认为，使用本品治疗的药物总剂量比使用尿源性FSH治疗的药物总剂量低一些更加适宜。这样做不但能使卵泡发育得更优化，还能降低不必要的卵巢过度刺激发生的风险(见【临床试验】部分)。
已证实本品单剂量和多剂量在剂量相同时生物等效，建议根据以下起始剂量开始治疗。
无排卵(包括多囊卵巢综合征[PCOS])妇女：
本品治疗的目的是使单个卵泡发育成熟，在注射人绒毛膜促性腺激素(hCG)后该卵泡能释放出卵子。
本品每日注射1次。有月经的患者，应在月经周期的前7日内开始治疗。
治疗应根据患者反应的不同而实行个体化方案。疗效可通过(i)超声波检查卵泡大小和/或(ii)雌激素水平评价。常用的剂量从每日5.5～11µg(75～150IU)促卵泡激素开始，如有必要每7或14天增加2.75µg(37.5IU)或5.5µg(75IU)，以达到充分而非过度的反应。每日的最大剂量通常不超过16.5µg(225IU)。如果患者在治疗4周后反应不充分，此周期应予放弃，并且在下一次治疗时使用比上周期更高的起始剂量。
当达到满意的反应时，应在末次注射本品24～48小时后一次性注射250µg r-hCG或5,000IU至10000IU hCG。建议患者在注射hCG当日和次日进行性生活或进行宫腔内受精。
如果反应过度，应停止治疗，同时停用hCG(见【注意事项】)。
在下一个周期以较低剂量重新开始治疗。
体外受精和其它助孕技术前进行卵巢刺激以促进多卵泡发育的妇女：
通常超排卵方案从治疗周期第2或第3天开始，每日注射本品11～16.5µg(150～225IU)。以血清雌激素浓度和/或超声波监测，直到卵泡发育充分为止。根据患者反应调整剂量，日剂量通常不高于33µg(450IU)。患者一般会在治疗的第10日获得充分的卵泡发育(范围介于5～20日之间)。
在本品末次注射24～48小时后，一次性注射250µg r-hCG或5,000IU至10，000IU的hCG，以诱导卵泡的最终成熟。
目前常用促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂调节，以抑制内源性促黄体激素(LH)峰，达到控制LH基础水平的目的。常用的方案是：在GnRH激动剂治疗约2周后开始本品治疗，然后二药同时使用直至卵泡发育充分。例如，在使用激动剂2周后，前7天每天给予本品11～16.5µg(150～225IU)，然后根据卵巢反应调整剂量。
IVF经验表明，最初四次治疗的成功率保持稳定，之后成功率开始降低。
因促黄体激素(LH)和促卵泡激素(FSH)严重缺乏导致无排卵的妇女
缺乏LH和FSH的妇女，LH和FSH联合使用的目的是形成单个成熟的格拉夫卵泡，在使用hCG后释放卵母细胞。在一个疗程中，LH应每天与FSH同时注射。由于闭经且内源性雌激素分泌水平低，对这些患者的治疗可随时进行。
对此适应症所有已获得的临床经验均来自LH与FSH的联合使用。
本品的治疗应根据患者对下列指标的反应因人而异：(i)超声检测卵泡的大小；(ii)雌激素反应。推荐的起始剂量为每天75IU的LH联合使用75～150IU的FSH。
如果增加FSH剂量，其递增量最好为37.5IU～75IU，且剂量的调整最好在7～14天的间隔后。任一治疗周期的刺激时间最长为5周。
当达到满意的反应时，应在末次注射LH及FSH24～48小时后一次性注射250µg r-hCG或者5000～10000IU hCG。建议患者在注射hCG当日和次日进行性生活，或进行宫腔内授精(IUI)。
由于缺乏具有促黄体的活性物质(LH/hCG)，排卵后可能导致黄体功能不足，应考虑给予黄体支持治疗。
如果反应过度，应停止治疗，同时停用人绒毛膜促性腺激素(见【注意事项】)。推荐在下一个周期以较低剂量重新开始治疗。
预充注射笔的使用和处理方法
本品的针管不能拆卸。首次开启后28天内不用的溶液应予丢弃。注射后立即丢弃用过的针头。如果溶液中含有颗粒物或不澄清，则不能使用。
应根据当地的有关规定处理不用物品或废弃物。
自我注射指导
每支预充注射笔只能供一名患者单独使用。准备好预充注射笔，选定剂量后即可进行注射。请在每天同样的时间注射。剂量反馈窗上显示的数字其单位为国际单位(IU)。
1.用肥皂和水洗手。尽可能保持双手及所用物品的清洁。
2.准备所需要的每件物品：找一个清洁及平整的地方，取出每件必需物品(酒精棉片、预充注射笔和1枚注射针头)。
参见图示(图1)：


·首次使用预充注射笔的准备工作：取下预充注射笔帽，核查剂量反馈窗已设定为“0”(如图2)，按照下面的“3.安装针头”所述准备及安装一枚针头。除去外针头帽和内针头帽，手持预充注射笔，使针头朝上。如果针头尖端流出小液滴，即表示预充注射笔已经准备好进行注射，然后按第4步所述设定剂量(如图3)。如果在首次使用新的注射笔时并未在针头处或针头周围发现小液滴，需进行以下步骤：顺时针轻轻旋转剂量设置旋钮，直至剂量反馈窗上的读数为25(如图4)。如果转动超过25，您可反向转动剂量设置旋钮。手持预充注射笔，使针头朝上，轻轻弹药筒固定器，然后尽力按压剂量设置旋钮。针头尖端将流出小液滴，此时确认剂量反馈窗读数为“0”(如图5)。然后按第4步所述设定剂量。

图2

图3
图4
图5

·下次使用时，请按第3步所述安装针头，按第4步所述设定剂量。
3.安装针头：取一枚新针头。紧紧固定外针头帽。如果封闭外针头帽的密封片破损或松脱，请勿使用。将该针头丢入锐器盒，另取一枚新的针头。撕去外针头帽上的密封片。紧捏外针头帽，将预充注射笔的螺口端拧入外针头帽直至感到轻微阻力为止。轻轻拔掉外针头帽，将其放置一旁，供以后使用。固定预充注射笔，使针头朝上，小心取下并丢弃绿色内针头帽(如图6)。
注意：只能使用本品包装盒内附带的单人用一次性针头。

图6

4.设定剂量：旋转剂量设置旋钮，直至剂量反馈窗显示医生给您处方的单次注射剂量(如图7)。预充注射笔可以设置的最小剂量为12.5IU。剂量设置旋钮每旋转一次调整的剂量为12.5IU。调整剂量时，您可以向前或向后旋转剂量设置旋钮。如果超过了您的剂量，可简单地将剂量设置旋钮转回正确的剂量即可。在您继续下一步骤之前，请检查剂量反馈窗显示了您的全部处方剂量。剂量反馈窗现在应该显示医生处方的单次注射剂量(例如，图8中所示为50IU)。按规格不同所能设定的最小剂量和最大剂量见下表：

产品规格	果纳芬预充注射笔 300IU(22µg)	果纳芬预充注射笔 450IU(33µg)	果纳芬预充注射笔 900IU(66µg)
能设定的最小剂量	12.5IU	12.5IU	12.5IU
能设定的最大剂量	300IU	450IU	450IU

图7

图8

5.注射药物：请按医生或护士的指导选择注射部位。为了使皮肤刺激性最小，每日应选择不同的注射部位。注射前用酒精棉片擦拭清洁注射部位，之后再次检查剂量反馈窗显示了正确的剂量。如果与处方剂量不同，您必须重新调节剂量直至与处方剂量一致(参见“4.设定剂量”部分)。按医生或护士所教的注射方法注射。首先，缓慢将针推入皮肤，其次尽力按下剂量设置旋钮，并使其固定，直至完成全部注射。请务必保持注射针不动至少5秒钟确保注射了全部剂量，剂量越大，注射的时间越长，如图9所示。检查剂量反馈窗上的读数应为“0”(如图10)。至少5秒后，拔出针头，并始终按下剂量设置旋钮。松开剂量设置旋钮。
注意：如果剂量反馈窗显示的数字大于0，表明预充注射笔中的药物在本次注射过程中已经用完，且当前实际注射的剂量小于预先设定的给药量。如果发生这种情况，处理如下：剂量反馈窗上显示的数字是完成本次给药需要再追加注射的量。请使用另外一支新的预充注射笔，按照给药步骤完成缺失剂量的注射。

图9

图10

6.卸除针头：每次注射后应卸下针头并予丢弃。将外针头帽放置到平面上，一只手紧握预充注射笔将针头插入至外针头帽。将套上外针头帽的针头抵住坚硬平面推压，直至听到“咔哒”声(如图11)。紧握外针头帽，并逆时针转动，拧松针头(如图12)，安全处置使用过的针头。此时可以盖上预充注射笔的笔帽。

图11

图12

7.预充注射笔的存放：注射药物后，按上面第6步所述卸下用过的针头，盖上预充注射笔的笔帽。应将预充注射笔置于原包装盒内存放在安全的地方。当预充注射笔内的药物用完后，不应该通过废水或厨余垃圾处置空笔，应询问药剂师如何处置。

以下每一个组织、器官分组中，不良事件均按严重程度列出。

免疫系统	非常罕见(＜1/10，000)	轻度全身性过敏反应(例如轻度红斑，皮疹，面部肿胀，荨麻疹，水肿，呼吸困难)。曾有严重过敏反应和休克的病例报道。
神经系统	非常常见(≥1/10)	头痛
心血管系统	非常罕见(＜1/10，000)	血栓栓塞，通常与严重OHSS相关
呼吸系统、胸部及纵膈	非常罕见(＜1/10，000)	哮喘恶化或加重
消化系统	常见(≥1/100，＜1/10)	腹痛及恶心、呕吐、腹泻、腹部痉挛、腹胀等胃肠道症状
生殖系统和乳腺	非常常见(≥1/10)	卵巢囊肿
	常见(≥1/100，＜1/10)	轻至中度OHSS(见【注意事项】)
	偶见(≥1/1000，＜1/100)	重度OHSS(见【注意事项】)
	罕见(≥1/10，000，＜1/1，000)	严重OHSS的并发症
全身和注射部位	非常常见(≥1/10)	轻至重度注射部位反应(疼痛，红斑，瘀斑，肿胀和/或注射部位刺激)

在下列情况时禁用本品：
•对活性成份促卵泡激素α、FSH或任一辅料成分过敏
•下丘脑或垂体肿瘤
•非多囊卵巢综合征所引起的卵巢增大或囊肿
•不明原因的妇科出血
•卵巢、子宫或乳腺癌
当不能达到有效反应时，禁用本品，例如：
•原发性卵巢功能衰竭
•性器官畸形不可妊娠者
•子宫纤维瘤不可妊娠者

本品是一种强促性腺激素，能够引起轻至重度的不良反应，只有充分了解不育症及其治疗的医生才可使用。
促性腺激素治疗需要医生和专业保健人员的参与，还应有适当的监控设施。对于女性，为了安全有效地使用本品，通常需要定期超声监测卵巢的反应，最好同时进行血清雌激素水平的检测。不同患者对FSH治疗的反应有个体差异，某些患者对FSH的反应较差。与治疗目的相关的最低有效剂量对所有患者均适用。
本品的自我注射只能在专家指导下，患者经过足够的训练才可进行。在对患者进行自我注射的训练过程中，应提醒患者注意预充注射笔的特殊使用方法。
本品的首次注射应在医疗监护下进行。
卟啉症患者或有卟啉症家族史的患者在使用本品治疗时应给予严密监测。如果治疗过程中卟啉症恶化或首次出现卟啉症症状，应该中止治疗。
本品每支含有低于1mmol钠(23mg)，即可视为“无钠”。
开始治疗前，应对夫妇双方进行不育方面的检查，并排除妊娠禁忌。特别要注意甲状腺功能低下、肾上腺皮质功能低下、高泌乳素血症和垂体或下丘脑肿瘤。如存在这些情况应给予特殊治疗。
无论无排卵性不育症治疗还是辅助生育技术，进行卵泡刺激的患者可能出现卵巢增大或过度刺激。严格按推荐剂量和方案进行治疗，并进行严密监测，可使这些不良反应的发生率降至最低。卵泡发育和成熟指数需要由有相关经验的医生评价。
临床试验显示，LH可增加卵巢对本品的敏感性。如需增加FSH剂量，剂量调整最好为每7～14天增加2.75μg(37.5IU)或5.5μg(75IU)。
尚未对本品/LH和人绝经期促性腺激素(hMG)进行直接比较。与历史数据的比较证明，使用本品/LH获得的排卵率与使用hMG相似。
卵巢过度刺激综合征(OHSS)
一定程度的卵巢增大是控制性卵巢刺激的一个预期的效果，在多囊卵巢综合征的妇女中该反应更常见，通常会自动痊愈不需治疗。
OHSS并非单纯性卵巢增大，而是一种严重程度逐渐增加的综合征。表现为卵巢显著增大、血清性激素升高，以及血管渗透性增加，从而导致胸膜和腹膜积液，罕见情况下出现心包积液。
严重OHSS病例可见下列症状：腹痛、腹胀、严重的卵巢增大、体重增加、呼吸困难、少尿，以及胃肠道症状包括恶心、呕吐和腹泻。临床诊断中可出现低血容量症、血液浓缩、电解质失调、腹水、腹膜出血、胸腔积液、胸腹水、急性肺窘迫和血栓栓塞。非常罕见情况下，严重OHSS可并发卵巢扭转或血栓栓塞事件，如肺栓塞，缺血性卒中，以及心肌梗死。
促性腺激素所致的卵巢过度反应一般不引起OHSS，但给予hCG诱发排卵时可致OHSS。因此，卵巢过度刺激状态下，谨慎起见，应停用hCG，并建议患者禁止性生活或使用阴道隔膜至少4天。OHSS可能很快(24小时至数日)进展为严重的医疗事件，因此在给予hCG后应对患者进行至少两周的随访。
在辅助生育的治疗中，建议通过超声扫描和雌激素监测，将出现OHSS以及多胎妊娠的危险性降至最低。对于无排卵患者，当其血清雌激素水平＞900pg/ml (3300pmol/l)并有3个以上卵泡直径等于或超过14mm时，OHSS和多胎妊娠的发生率增加；在辅助生育技术中，血清雌激素水平＞3000pg/ml(11000pmol/l)并有20个或以上的卵泡直径等于或超过12mm时，OHSS的发生率增加；当血清雌激素水平＞5500pg/ml(20200pmol/l)并且总卵泡数等于或超过40个时，就有必要放弃hCG的注射。
严格遵从本品的推荐剂量和治疗方案并进行仔细的治疗监测，可使卵巢过度刺激和多胎妊娠的发生率降至最低(见【用法用量】和【不良反应】部分)。
在辅助生育技术中，排卵前抽吸所有的卵泡可能减少过度刺激的发生。
如果怀孕，OHSS可能更严重并且持续时间更长。OHSS通常在激素治疗停止后发生并于7～10天达到极限，可在月经开始后自行痊愈。
如果发生严重的OHSS，应停止用促性腺激素治疗，病人应住院并开始给予针对OHSS的适当的治疗。
多囊卵巢患者OHSS的发生率更高。
多胎妊娠
多胎妊娠可使母体和围产期不良反应增加。
使用本品促排卵的患者多胎妊娠的发生率高于自然妊娠，大多数为双胎。为了最大限度地降低多胎妊娠发生率，建议严密监测卵巢反应。
对于正在进行辅助生育技术的患者，多胎妊娠的发生主要与植入胚胎的数量、质量以及患者的年龄有关。
开始治疗前必须告知患者多胎生育的潜在危险。
妊娠失败
进行促排卵或辅助生育技术患者妊娠流产的发生率较正常人群高。
异位妊娠
既往有输卵管病史的妇女，无论自然受孕还是通过辅助生育技术受孕均可能发生异位妊娠。曾有报道，通过IVF异位妊娠的发生率为2%～5%，普通人群为1%～1.5%。
生殖系统肿瘤
在用多种药物进行不孕症治疗的妇女中，已有发生卵巢或生殖系统良性或恶性肿瘤的报道。尚未确定用促性腺激素治疗是否会增加不孕妇女发生这些肿瘤的几率。
先天畸形
ART后出现先天畸形的几率可能比自然受孕稍高。认为这是由亲代特征(如母亲年龄、精子特征)和多胎妊娠造成的。
血栓栓塞
最近或已经患有血栓栓塞性疾病的女性，或存在血栓栓塞危险因素(如个人史或家族史)的女性，应用促性腺激素治疗可能使该风险增加。因此对于这些患者应权衡促性腺激素治疗的利弊。但需要注意的是，妊娠本身也会增加血栓栓塞发生的风险。
本品用于肝、肾功能不全患者的安全性、有效性和药代动力学尚未建立。因此不推荐这些患者使用。
尚未进行本品对驾驶和操作机械能力影响的研究。

妊娠期用药
本品不用于妊娠妇女。有限的数据(少于300例妊娠患者)提示促卵泡素α致畸或引起胎儿/新生儿毒性的可能性不大。临床上与促性腺激素一起使用时，尚无卵巢过度刺激得到控制后出现致畸的报道。如果妊娠期用药，临床数据不足以排除重组hFSH的致畸作用。但至今为止，尚未有特殊的致畸作用报道。动物实验中未见致畸作用。
哺乳期用药
本品不用于哺乳期妇女。哺乳期间，催乳素的分泌使本品对卵巢刺激作用很弱。

不适用。没有本品在儿童人群中的使用。

不适用。没有本品在老年人群中的使用。

在本品治疗期间未见有临床意义的药物不良相互作用。
同时使用本品和其它促排卵药物(如绒毛膜促性腺激素，枸橼酸克罗米酚)可能会提高卵泡的反应，而同时使用促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂或拮抗剂诱导垂体脱敏时，可能需要增加本品的剂量以促使卵巢充分反应。
除了LH，本品不得与其它药物混合在一起使用。研究显示，本品与LH混合注射并未显著改变药物中活性成分的活性、稳定性、药代动力学和药效学特征。

本品过量可能出现卵巢过度刺激综合征(见【注意事项】)。

对于女性，使用促卵泡激素的最主要作用是产生成熟格拉夫卵泡。
临床试验中，在中心实验室测得的内源性LH血清水平＜1.2IU/L的患者被定义为FSH和LH严重缺乏患者。但是，不同实验室LH测定的操作不同，应将这些因素考虑在内。
在比较重组人促卵泡素α(r-hFSH)和尿源性促卵泡素(u-FSH)在辅助生育技术(见下表)及诱导排卵中的应用的临床试验中，本品比u-FSH触发卵泡成熟所需的总剂量更低，治疗时间更短，因此本品药效更强。
在辅助生育技术中，本品使用剂量比u-FSH低，治疗时间短，并可使更多卵母细胞发育。
研究GF8407(比较本品与u-FSH在辅助生育技术中疗效及安全性的随机平行研究)

	本品(n=130)	u-FSH(n=116)
卵母细胞反应数目	11.0±5.9	8.8±4.8
FSH刺激所需天数	11.7±1.9	14.5±3.3
所需FSH总剂量(所用安瓿总数(75IU FSH/安瓿))	27.6±10.2	40.7±13.6
所需增加剂量(%)	56.2	85.3

两组间上述所有指标都具有统计学显著性差异(p＜0.05)。

药理作用
本品是用中国仓鼠卵巢细胞(CHO)经基因工程生产的促卵泡激素。对于女性，本品的最主要作用是产生成熟的格拉夫卵泡。
毒理作用
单次和多次给药的毒性和遗传毒性的常规研究数据显示，除本品说明书中其他部分已提到的安全性内容外，本品不会对人类产生其他风险。
在急性和长期毒理研究(13周和52周)、致突变研究(狗、大鼠、猴)中均未观察到显著改变。
对促卵泡激素α损害生育能力已有报道，长期给予大鼠药理学剂量的促卵泡激素α(≥40IU/kg/天)会降低大鼠的生育能力。
给予高剂量(≥5IU/Kg/天)的促卵泡激素α会导致成活胚胎数量减少，但是没有致畸作用，也不会导致难产，这与尿源性hMG相似。由于本品不用于孕妇，所以这些数据几无临床相关性。

静脉给药时，促卵泡激素α分布于细胞外液。初始半衰期约为2小时，自体内清除的终末半衰期约为1天。稳态时分布容积和总清除率分别为10L/小时和0.6L/小时。本品剂量的1/8经尿液排出体外。
皮下给药后，本品绝对生物利用度约为70%。多次给药后，本品在3～4天内蓄积3倍达到稳态。对于内源性促性腺激素分泌受抑制的妇女，即使体内未检测出LH水平，本品仍能有效地刺激卵泡发育和类固醇的生成。

于原包装内，避光存放于2～8℃(冰箱冷藏)，不得冷冻。
首次开启后，本品在有效期内可于25℃或25℃以下最多放置28天，不用应予丢弃。

直接接触注射液的容器为3ml带有栓塞(卤丁基橡胶)和铝质卷曲盖帽的针管(Ⅰ型玻璃)。
规格为22μg(300IU)的本品，每盒内装1支预装0.5ml注射液的预充注射笔，附带8枚与注射笔配套使用的注射针头。
规格为33μg(450IU)的本品，每盒内装1支预装0.75ml注射液的预充注射笔，附带12枚与注射笔配套使用的注射针头。
规格为66μg(900IU)的本品，每盒内装1支预装1.5ml注射液的预充注射笔，附带20枚与注射笔配套使用的注射针头。

24个月

进口药品注册标准：JS20160044

22μg(300IU)的进口药品注册证号：S20160039
33μg(450IU)的进口药品注册证号：S20160040
66μg(900IU)的进口药品注册证号：S20160041

企业名称：Merck Serono S.p.A.
生产地址：Via Delle Magnolie 15,Zona Industriale di Modugno,70026 Modugno (BA),Italy
电话：+39-80-5318226
传真：+39-80-5312630
[中国联络处]
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