注射用醋酸亮丙瑞林微球

核准日期：2010年4月19日
修改日期：2014年6月27日

化学名称：5-氧代-脯氨酰-组氨酰-色氨酰-丝氨酰-酪氨酰-D-亮氨酰-亮氨酰-精氨酰-N-乙基-脯氨酰胺醋酸盐。
化学结构式：

分子式：C₅₉H₈₄N₁₆O₁₂×C₂H₄O₂
分子量：1269.45
辅料：
注射用无菌粉末：
乳酸聚合物和D-甘露醇
注射用溶媒：
D-甘露醇、羧甲基纤维素钠、聚山梨醇酯80和注射用水

本品为白色粉末。

前列腺癌
绝经前乳腺癌

11.25mg(以醋酸亮丙瑞林计)

通常情况下，成人每12周皮下给予一次11.25mg的醋酸亮丙瑞林。
给药前先将注射针朝上，然后推动柱塞杆，将全部的溶媒完全推进至药物粉末中，充分混悬后使用，注意勿起泡沫。

下列不良反应为临床试验中观察到的，来自自发报告等，或4周缓释制剂的临床研究/调查、自发报告等中观察到的。
由于本品是一种缓释制剂，须在最后一次给药后药效持续期间，应该对患者的情况进行观察。
1.临床上重要的不良反应
  所有适应症的共同点
  1)因伴有发烧、咳嗽、呼吸困难、胸部X-射线片异常等的间质性肺炎可能出现(＜0.1%)，应密切观察患者的状态。如观察到有任何异常，应采取适当的措施如用肾上腺皮质激素进行治疗等。
  2)由于可能出现过敏样症状(＜0.1%)，故应仔细问诊，用药后要密切观察。如观察到有任何异常，应采取适当的措施。
  3)由于可能出现伴AST(GOT)，ALT(GPT)值升高肝功能障碍或黄疸(出现机率未知)，应密切观察患者的状态，如果发生这类状况应采取适当的处置。
  4)由于可能引发或加重糖尿病症状(出现机率未知)，如果发生这类状况应采取适当的措施。
  5)在患有垂体腺瘤的患者中有发生垂体卒中的报道(出现机率未知)。因此，如在第一次给予抑那通后立即出现头痛、视力障碍、视野紊乱等等，应在检查后采取适当的措施，例如外科治疗等。

前列腺癌	1)因可能出现精神抑郁(＜0.1%)，应密切观察患者的状态。 2)由于本品对垂体-性腺系统的刺激作用而引起的血清睾酮浓度暂时升高，可能引起骨疼痛一过性加重，泌尿道梗阻或脊髓压迫的短暂加重(≥5%)。一旦出现这种症状，应立即采取适当措施，如进行对症治疗。
绝经前乳腺癌	由于本品的雌激素减少作用有可能导致抑郁状态如围绝经期综合征的发生(0.1%-＜5%)，应密切观察患者的状态。

2.其它不良反应
前列腺癌

	≥5%	0.1-＜5%	＜0.1%
1)肝脏(注)	LDH升高	黄疸、或AST(GOT)、ALT(GPT)、γGTP、AL-P升高
2)内分泌系统	潮红、热感	头痛，颜面潮红、头晕、大汗、性欲减退、阳萎、男子乳房女性化、睾丸萎缩或会阴部不适
3)肌肉骨骼系统		关节痛、骨痛、肩、腰、四肢等疼痛、步行困难	肌肉疼痛、骨质下降
4)皮肤		皮炎或头部生长毛发
5)泌尿系统		尿频、血尿或BUN升高
6)循环系统		心电图异常或心胸比率增大
7)血液系统		贫血或血小板减少
8)胃肠道系统		恶心、呕吐、食欲不振	腹泻
9)过敏反应		皮疹或瘙痒
10)注射部位(注)		注射部位反应，如疼痛、硬结或发红	脓肿
11)其它		水肿、胸部压迫感、寒战、身体不适、口唇和肢体麻木、体重增加、感觉异常、耳聋、耳鸣、发热、总胆固醇、甘油三酯或尿酸升高、高钾血症、血糖水平升高	虚弱

注)应进行密切观察
绝经前乳腺癌

	≥5%	0.1-＜5%	＜0.1%
1)雌激素降低引起的症状素症状	潮红、热感、潮红感、肩部僵硬、头痛、失眠、眩晕或发汗	性欲减退、发冷感、视觉障碍或情绪不稳定
2)女性生殖器		子宫不规则出血、阴道干燥、性交痛、阴道炎、白带增加、卵巢过度刺激综合征或乳房疼痛、肿胀感或萎缩
3)肌肉骨骼系统	疼痛，例如关节痛和骨痛	关节僵直、腰痛、肌肉疼痛、肌肉痉挛、骨量下降、血清无机磷增加或高钙血症
4)皮肤		痤疮、皮肤干燥、脱发、多毛、指(趾)甲异常
5)精神神经系统		困倦、焦躁感、记忆减退、注意力降低或感觉异常
6)过敏反应		皮疹或瘙痒
7)肝脏注)		AST(GOT)、ALT(GPT)、ALP、LDH、γ-GTP或胆红素升高	黄疸
8)胃肠道系统		恶心、呕吐、食欲不振、腹痛、腹部肿胀感、腹泻、便秘、口腔炎症、口渴
9)循环系统		心悸、血压升高
10)血液系统		红细胞增多、贫血、白细胞减少、血小板减少、部分促凝血酶原激酶时间延长
11)泌尿系统		尿频、排尿困难或BUN上升
12)注射部位		注射部位反应，如疼痛、硬结或发红	脓肿
13)其它		疲劳感、身体不适、无力、口唇或肢体麻木、腕管综合征、耳鸣、耳聋、胸部不适、水肿、体重增加、下肢痛、呼吸困难、发热、总胆固醇、LDL胆固醇或甘油三酯升高或高钾血症	体重降低、味觉异常或甲状腺功能异常

注)应密切观察

下列患者禁用本品

前列腺癌	对本制剂成份、合成的LH-RH或LH-RH衍生物有过敏史者。
绝经前乳腺癌	(1)对本制剂成份、合成的LH-RH或LH-RH衍生物有过敏史者。 (2)妊娠期妇女或有可能怀孕的妇女，或哺乳期妇女(见【孕妇及哺乳期妇女用药】)

<与适应症相关的使用注意事项>
绝经前乳腺癌
    当开始使用本品进行治疗时，应当按要求进行激素受体表达水平的确认。如果有确定激素受体表达为阴性，则不应该使用本品。
<与用法用量相关的使用注意事项>
所有适应症的共同点
    因为本品是作用持续12周的缓释制剂，若给药间隔超过12周，由于本品对垂体-性腺系统的刺激作用可导致血清性激素水平再度升高，引起临床症状的一过性加重。因此，必须遵守每12周1次的给药方法。

绝经前乳腺癌

(1)在开始治疗前，应先确定患者未怀孕。使用本品治疗期间，必须指导患者使用非激素类药品避孕。 (2)由于本品的雌激素降低作用可引起骨质的下降。因此，在长期用药时，应尽可能在骨量检测后，慎重用药。

1.慎重用药(对下述患者给予本品应慎重)

前列腺癌	由于脊髓压迫或泌尿道梗阻导致肾脏功能不全患者，或有发生此类现象危险的患者。[在首次给药的初期由于血清睾酮水平的升高可能会使潜在疾病症状加重。]
绝经前乳腺癌	患有粘膜下肌瘤的患者(出现症状可能会加重)。

2.重要的注意事项
  所有适应症的共同点
  (1)由于本品是一种用于内分泌治疗的制剂，仅限适用于本药进行治疗的前列腺癌和绝经前乳腺癌患者使用本品，并应在对癌症药物治疗方面有足够知识和经验的医师的监督下使用。
  (2)由于本品是一种作用能维持12周的长效制剂，这种缓释药物可能会滞留在注射部位很长一段时间，导致注射部位硬结的形成。因此，在给予本品时需格外谨慎，如每次更换注射部位并且告知患者不要按摩注射部位(见【不良反应】和3.使用时注意事项)。

前列腺癌	在首次给药的初期，本品作为高活性的LH-RH衍生物对垂体-性腺系统的刺激作用引起血清中血清睾酮水平的一过性升高，导致一过性骨疼痛加重等，这种情况应给予对症治疗。由于可能发生泌尿道梗阻或脊髓压迫，故在首次给药后的第1个月内应慎重给药并密切观察，而且如有此类症状发生，应给予适应的治疗。
绝经前乳腺癌	(1)在首次给药的初期，本品作为高活性的LH-RH衍生物对垂体-性腺系统的刺激作用引起血清中雌激素水平的一过性升高，导致一过性骨疼痛加重等，这种情况应给予对症治疗。 (2)如本品未能获得抗肿瘤效果，或出现肿瘤恶化现象，应立即终止给药。 (3)由于有可能出现类似围绝经期综合征的抑郁状态，故应密切观察患者。(参照【不良反应】)

3.使用时注意事项
  所有适应症的共同点
  溶解方法及使用说明见后附。
  (1)给药途径
       本品只作为皮下给药
       [静脉注射可能会引起血栓形成]
  (2)给药方法
       本品预充式注射器已配备了针头，且应遵循以下注意事项进行皮下注射。
       1)皮下注射时注意下列几点：
          ①注射部位应选择上臂、腹部或臀部的皮下。
          ②注射部位应每次变更，不得在同一部位重复注射。
          ③检查注射针头不得扎入血管内。
          ④应告知患者不得按摩注射部位。
  (3)配制
       注射溶液应在临用时配制，并在混悬后立即使用。
4.其它注意事项
  所有适应症的共同点
      有报告称，在大鼠的动物实验中，以醋酸亮丙瑞林0.8、3.6、16mg/kg/4周皮下注射1次，共给药1年，或用醋酸亮丙瑞林水溶液注射剂0.6、1.5及4mg/kg/日，同样给药2年，发现了良性垂体腺瘤。
前列腺癌
    已有报告因使用本品引起脑梗塞、静脉血栓症及肺栓塞症。
绝经前乳腺癌
    已有报告因使用本品引起静脉血栓形成及肺栓塞。

绝经前乳腺癌

妊娠期妇女、可能怀孕的妇女或正在哺乳的妇女不应给予本品。[已有LH-RH衍生物导致流产的报告。在本品的动物研究中，观察到胎儿死亡率增加和胎儿体重减轻(大鼠和兔)，而且胎儿骨骼形成异常有增加的趋势(兔)。在大鼠中还观察到醋酸亮丙瑞林可进入母乳转运。]

不适用

通常，老年患者的生理功能减退，因此应谨慎给予本品。

本品可能与下列药物存在相互作用：
性激素类化合物、雌二醇衍生物、雌激素三醇衍生物、由雌激素变化的化合物、雌激素和黄体酮的组合化合物、性激素混合物等。

尚缺乏本品药物过量的研究资料。

    以下数据均来自国外研究
前列腺癌
    本品在日本进行了两项临床试验。一项试验是在未经过任何药物治疗的10名前列腺癌患者中给予本品，观察12周的安全性、血清中睾酮、抗肿瘤效果和药物浓度，试验结果表明，本品对于10名患者的睾酮去势水平的保持率为100%。另外一项试验是在以往接受过药物治疗的101名前列腺癌的患者中分别给予本品每12周1次共2次和1个月注射一次的醋酸亮丙瑞林3.75mg每4周1次共6次的治疗，观察24周的安全性、血清中睾酮、抗肿瘤效果和药物浓度。试验结果表明，12周注射一次的治疗组和4周注射一次治疗组睾酮去势水平的保持率都为100%;2周注射一次的治疗组抗肿瘤有效率为80.4%,4周注射一次治疗组有效率为84%。
下表显示了两项试验中给予本品后观测到的抗肿瘤作用(有效率)和血清睾酮浓度保持在去势水平的保持率。

受试者患者	给药频率	给药/观察期	抗肿瘤作用(有效率)(注2)	去势水平的保持率(注3)
未治疗过的病例	1次	12周	100% (10个病例/10个病例)	100% (10个病例/10个病例)
治疗过的病例(注1)	2次	24周	80.4% (41个病例/51个病例)	100% (46个病例/46个病例)

注1)皮下给予3.375mg醋酸亮丙瑞林表现出稳定的杭肿痛作用的患者。
注2)在观察期结束时根据“前列腺癌的非损伤性疗效评估标准”进行的评价。
    未治疗过的病例组中有效率为CP+PR病例所占的比例，治疗过的的病例组中有效率为S或更好的病例所占的比例。(CR：完全有效，PR：部分有效，S：稳定)
注3)表明了观测期结束时血清睾酮浓度在去势水平(100ng/dL)或更低水平的病例所占的比例。
    在日本进行的临床试验中，对安全性进行了评价，61名患者中有17名(27.9%)观察到了不良反应，包括实验室数据异常。主要的不良反应为出汗/多汗(3名患者)、热潮红(2名患者)、皮肤病(药疹、湿疹、皮疹、皮炎各1名患者)、给药部位局部反应(注射部位的硬结和疼痛性硬结各1名患者)、红细胞(RBC)/血红蛋白(Hb)/红细胞压积(Ht)减少(2名患者)、碱性磷酸酶(ALP)增加(3名患者)以及乳酸脱氢酶(LDH)增加(2名患者)等。
    在欧洲进行的临床试验中，对安全性进行了评价，218名患者中有144名(66.1%)观察到了不良反应，包括实验室数据异常。主要的不良反应为热潮红(85名患者)、多汗(61名患者)、性欲减低(36名患者)、勃起机能障碍(33名患者)、体重增加(33名患者)等。
绝经前乳腺癌
    本品在日本进行了两项临床试验。一项试验是在22例晚期/复发的绝经前乳腺癌患者中给予本品每12周一次，试验结果表明在给药24周后，抗肿瘤的有效率为22.7%。另外一项试验为开放、多中心，平行分组的临床试验，在142名绝经前乳腺癌术后患者中，对本品每12周一次对血清中雌二醇浓度的抑制效果与一个月注射一次亮丙瑞林3.75mg进行比较，试验结果表明本品对血清中雌二醇浓度的绝经水平抑制率为98.4%，一个月注射一次的亮丙瑞林抑制率为100%。其中给予71名术后(绝经前乳腺癌)状态患者11.25mg醋酸亮丙瑞林96周，无复发生存率为93.5%。
    下表显示了在上述二项临床试验中对绝经前乳腺癌患者，每12周一次皮下注射11.25mg醋酸亮丙瑞林(伴随给予20mg/日枸橼酸他莫昔芬)后观察到的抗肿瘤作用(有效率)和血清雌二醇浓度保持在绝经水平的抑制率。

受试患者数	给药频率	给药/观察期	抗肿瘤作用(有效率)注1)	维持在绝经水平的抑制率注2)
绝经前的晚期/复发的乳腺癌病例	2次	24周	22.7% (5个病例/22个病例)	--
术后病例(绝经前乳腺癌)	2次	24周	--	98.4% (61个病例/62个病例)

注1)在给药24周时根据“晚期/复发的乳腺癌的疗效评估标准”进行的评价。(最佳效果)
有效率未CP+PR病例所占的比例。(CR：完全有效，PR:部分有效)
注2)给药后24周时血清雌二醇浓度保持在绝经水平(30pg/ml)的病例所占比例。
    在一项欧洲进行的随机对照研究中，淋巴结转移阳性并处于(绝经前/围绝经期乳腺癌)术后状态的患者接受皮下注射醋酸亮丙瑞林11.25mg，每3个月给药一次治疗或者是CMF治疗，该研究中无复发的生存率列于下表。

药物	用法用量	治疗开始后2年 无复发存活率 (第一终点)	治疗开始后6年 无复发存活率 (第二终点)
醋酸亮丙瑞林 11.25mg	皮下注射，每3个月1次，共24个月	83.0% (224个病例/270个病例)	60.5% (153/个病例/253个病例/)
CMF疗法 环磷酰胺500mg/m2， 甲氨喋呤40mg/m2， 氟尿嘧啶600mg/m2	1疗程[静脉给药，一个月两次(在第1天和第8天)]，一共6个疗程(共6个月)	80.9% (207个病例/256个病例)	60.6% (146个病例/241个病例)

    在日本进行的临床试验中，对安全性进行了评价，93名患者中有90名(96.8%)观察到了不良反应，包括实验室数据中的异常。关于主观和客观的不良反应，主要调查了雌激素减少引起的症状以及注射部位病症等。主要不良反应包括发热感/热潮红/潮热感(72名患者)、头痛/头钝痛(45名患者)、发汗/盗汗(18名患者)、注射部位病症(主要为轻度硬结，42名患者)，以及恶心/呕吐(21名患者)。1名患者由于发热感/头钝痛/恶心，以及另1名患者由于注射部位硬结/疼痛而停止使用酷酸亮丙瑞林。
    实验室数据的主要异常还包括γ-GTP增加(16名患者)、谷丙转氨酶ALT(GPT)增加(14名患者)、谷草转氨酶AST(GOT)增加(11名患者)等。
    在欧洲进行的临床研究中，对安全性进行了评价，294名患者中有280名(95.2%)观察到了不良反应，包括实验室数据异常。主要不良反应有潮热(245名患者)、体重增加(234名患者)、出汗过多(228名患者)等。

药理作用：
1.作用机制
    重复给予大剂量的LH-RH或其高活性衍生物醋酸亮丙瑞林，在首次给药后能立即产生一过性的垂体-性腺系统兴奋作用(急性作用)，然后抑制垂体生成和释放促性腺激素。它还进一步抑制卵巢和睾丸对促性腺激素的反应，从而降低雌二醇和睾酮的生成(慢性作用)。醋酸亮丙瑞林的促LH释放活性约为LH-RH的100倍，它的抑制垂体-性腺系统功能的作用也强于LH-RH。醋酸亮丙瑞林是高活性的LH-RH衍生物，由于它对蛋白分解酶的抵抗力和对LH-RH受体的亲和力都比LH-RH强，所以能有效地抑制垂体-性腺系统的功能。此外，醋酸亮丙瑞林又是一种缓释制剂，它恒定地向血液中释放醋酸亮丙瑞林，故能有效地降低卵巢和睾丸的反应，产生高度有效的垂体-性腺系统的抑制作用。
2.对促进腺激素的抑制作用
(1)对前列腺癌患者皮下注射醋酸亮丙瑞林，每12周1次，使血清睾酮浓度降至去势水平之下，表明本品有药物性的去势作用。
(2)每12周皮下给予绝经前乳腺癌患者1次醋酸亮丙瑞林，血清雌二醇水平基本降至绝经水平以下，表明本药物具有抑制卵巢功能的作用。排卵逐渐被抑制，月经停止。

    以下数据来自在日本进行的研究
前列腺癌
    下图显示了单次皮下给予前列腺癌患者(未接受治疗的病例)11.25mg醋酸亮丙瑞林后的血药浓度(原形化合物及其代谢产物M-I^※)
※M-I：Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHC₂H₅

    在以12周为间隔皮下给予51名接受治疗的前列腺癌患者11.25mg醋酸亮丙瑞林2次后观测了血药浓度(原形化合物以及它的代谢产物M-I)，发现得到了与皮下给予3.75mg醋酸亮丙瑞林相同的稳定的抗肿瘤作用，血药浓度基本上在0.2-0.3ng/ml上下波动，直到给药后24周为止。根据血药浓度的变化来看，似乎没有产生药物的蓄积。
绝经前乳腺癌
    下图显示了，以12周间隔皮下给予绝经前乳腺癌患者(处于术后状态)11.25mg醋酸亮丙瑞林2次(伴随给予20mg/日枸橼酸他莫昔芬)的血药浓度(原形化合物及其代谢产物M-I)。给药16周后，血药浓度基本上在0.2ng/ml上下波动，在给药后24周达到稳态。

密封，室温保存。

1支/盒(预充式注射器，前室为药物无菌粉末，后室为1ml溶媒。)

36个月

进口药品注册标准JX20080256

H20100001

国药准字J20100076

企业名称：日本武田药品工业株式会社
企业地址：日本大阪市中央区道修町4丁目1番1号
电话号码：0081-6-6204-2146
传真号码：0081-6-6204-2244
【包装企业】
企业名称：天津武田药品有限公司
企业地址：天津市西青区兴华道11号
邮政编码：300385
电话号码：400-069-0980
传真号码：022-23972240

注射用醋酸亮丙瑞林微球
抑那通11.25mg(预充式注射器装)
(ENANTONE 11.25mg DPS)
溶解方法及使用说明书
1.准备注射时，转动注射器内芯至活塞顶端，直到注射器活塞顶端开始转动。
注意：在下面程序中，请不要将注射器内芯往回拉。

2.手持注射器，使注射器垂直向上，缓慢推注射器内芯(大约6到8秒钟)，挤出混悬用溶媒，直到注射器活塞中部到达注射器外壁中部的蓝色线为止。
注意：快速推注射器内芯或者超过蓝色线将使药物混悬液从注射器针孔中渗漏。

3.保持注射器垂直，在手掌中轻轻拍打注射器，以彻底混合药物颗粒使之形成均一的混悬液。混合好的混悬液将呈现为乳状。
注意：拍打不要过于用力，以防止产生气泡。

4.然后直接取下护套，推注射器内芯以排出注射器内的空气。
注意：请勿扭开护套，并不要取下注射器针头。
5.一次常规注射时，请在患者皮下注入注射器内的全部药物。
注意：在开封后，应立即使用药物。
注意：若有回吸的血液应仅见于针管与针座的连接处。

针剂提供：日本武田药品工业株式会社
日本大阪市中央区道修盯4丁目1番1号