地诺前列酮栓

核准日期：2009年06月01日
修改日期：2010年08月31日
          2014年05月05日
          2018年06月04日
          2019年03月06日

化学名称：地诺前列酮(前列腺素E₂)
化学结构式：

分子式：C₂₀H₃₂O₅
分子量：352.5

本品为淡黄色、半透明的长椭圆形片状栓剂，置于一个可帮助栓体从人体内拉出的绳状聚酯网袋一端。

本品适用于妊娠足月(从妊娠第38周开始)时促宫颈成熟，其宫颈Bishop评分小于或等于6分，单胎头先露，有引产指征且无母婴禁忌症。
Bishop须使用(1964)妇产科学，24(2)，266-268页所列方法。

每一枚阴道栓剂含有10mg地诺前列酮。

欣普贝生自冰箱冷冻室取出后，直接置入阴道。
放置方法：如图

用手指夹紧栓剂置入阴道

栓剂转为90°横放在后穹窿深处

轻拉终止带，栓剂可被方便取出
(1)    勿将栓剂自回复装置中取出。将栓剂放在后穹窿处，可使用少量水溶性润滑剂以助放置。
(2)    为确保栓剂位置适宜，将其旋转90°使其横置在穹窿处。
(3)    在阴道外留有一定长度(2-3cm)的带子以便取出。
(4)    放人后，确保病人卧床休息20到30分钟。
(5)    由于前列腺素E₂将在24小时内持续释放，应定时监测宫缩和胎儿情况。
(6)    取出：轻拉终止带，栓剂可快速方便的取出。
(7)    如果在24小时内仍未达到充分的宫颈成熟，也应该取出本品。
(8)    对于取出本品后使用催产素，推荐的给药间隔为至少30分钟。
剂量：使用一枚栓剂通常足以达到宫颈成熟。
当宫颈完全成熟或出现下列情况时栓剂应予取出以终止给药：
1.临产基于使用本品引产的目的，临产定义为出现每3分钟一次的规律性疼痛的宫缩，不考虑宫颈变化。
使用欣普贝生后，一旦有了规律性的有痛性的子宫收缩，只要欣普贝生仍然留在原位，地诺前列酮仍将持续释放，宫缩的频率及程度将不会减轻。
对于产妇，尤其是经产妇，有时发生了规律性的有痛性的子宫收缩，宫颈可无明显的变化。只有当宫缩持续存在时，宫颈才会发生消失和扩张。
因此，如果已经有规律性的有痛性的子宫收缩，为避免欣普贝生留于原位造成子宫过度刺激的风险，建议不管宫颈状态如何，应取出本品。
2.自然破膜或人工破膜。
3.出现有任何子宫过度刺激或子宫强直性收缩的迹象。
4.胎儿宫内窘迫的证据。
5.产妇对地诺前列酮发生系统性不良反应的症状，如：恶心、呕吐、低血压和心动过速。
6.至少在开始静脉内滴注催产素前30分钟，因为缩宫素滴注前如果不及时取药，子宫过度刺激的风险大大增加。

安全总结概要
安慰剂对照和阳性对照的临床有效性研究(N=1116)中最常报告的不良反应为胎儿心率异常(6.9%)和子宫收缩异常(6.2%)和影响胎儿的异常分娩(2.6%)。
下表按照系统和器官分类(SOC)和发生频率列举了主要的不良反应。另外，上市后的不良反应的发生频率标示为未知。
临床试验中观察到的不良反应依据各自的发生率呈现，上市后报告的不良反应在发生频率未知栏中呈现。

系统器官分类	常见 (≥1/100，＜1/10)	少见 (≥1/1000，＜1/100)	发生频率未知
血液和淋巴系统			弥散性血管内凝血
免疫系统			过敏反应 超敏反应
神经系统		头痛
心脏异常	胎儿心率异常1*
血管病		低血压
呼吸系统，胸部及纵隔		新生儿呼吸窘迫相关病症
胃肠道			腹痛，恶心，呕吐，腹泻
肝胆		新生儿高胆红素血症
皮肤及皮下组织		瘙痒
怀孕，产褥期和围产期	影响胎儿的异常分娩2* 子宫收缩异常4* 羊水粪染	产后出血，胎盘早剥，Apgar评分低，滞产，绒毛膜羊膜炎，宫缩乏力	妊娠过敏样综合症， 胎儿窘迫综合症3*
生殖系统及乳腺		外阴阴道烧灼感	生殖器水肿
常见问题及注射部位		发热性疾病
损伤，中毒和手术并发症			子宫破裂

1^*“胎儿心率异常”在临床研究报告中表示为“胎儿心律异常”，“胎儿心动过缓”，“胎儿心动过速”，“无法解释的正常变异的缺失”，“胎儿心率下降”，“胎儿心率减速”，“早期或晚期减速”，“变异减速”，“延长减速”。
2^*“影响胎儿的异常分娩”表现为子宫过度刺激综合症，在临床研究报告中表示为“子宫收缩过频”联合“晚期减速”，“胎儿心动过速”或者“延长减速”。
3^*“胎儿窘迫综合征”报告为“胎儿酸中毒”、“病理性CTG”，“胎儿心率异常”，“宫内缺氧”或“危及生命的窒息”。该术语本身未明确定义，阳性预测值较低，并且婴儿出生时一般状况良好。
4^*“子宫收缩异常”报告为“子宫过度刺激”和“子宫高张力”。

下列情况，本品不可使用或留在原位：
1.已临产。
2.正在给催产素时/或者其他引产药物时。
3.在病人不宜出现持续的过强的宫缩的情况，如：
有子宫大手术史，例如剖腹产、子宫肌瘤切除术等
头盆不称
胎先露异常
怀疑或证实有胎儿宫内窘迫
有宫颈手术史(除了病理活检和其他宫颈损伤)或宫颈破裂史
4.正患盆腔炎，除非在使用本品前已接受足够的治疗。
5.在对地诺前列酮或任何赋形剂成分过敏时。
6.在本次妊娠期内有前置胎盘或无法解释的阴道出血。

1.在使用本品之前，应对宫颈的条件仔细加以评估。置入栓剂后，必须定时监测子宫收缩和胎儿情况。必须在有可以进行连续的胎心和宫缩监测的设备时才能使用欣普贝生。若有任何母婴并发症和不良反应的迹象发生时，应将本品从阴道中取出。
2.在破膜的患者中使用本品还没有足够的经验，应该谨慎使用。因为置入本品后地诺前列酮的释放会受到羊水存在的影响，应该特别注意子宫收缩和胎儿情况。
3.对于既往有子宫张力过高、青光眼、哮喘病史的患者，应该慎用欣普贝生。
4.在使用地诺前列酮之前应该停止使用包括乙酰水杨酸在内的非甾体类抗炎药物。
5.如果子宫收缩时间过长或子宫收缩过强，则有子宫张力过高和子宫破裂的可能性，应立即取出本品。
已经有和使用欣普贝生有关的子宫破裂的报道，主要出现在有禁忌症的患者中。因此，考虑到潜在的子宫破裂的风险和相关的产科并发症，对于既往有剖腹产或子宫手术史的患者不应该使用本品。
6.在多胎妊娠时应该慎用本品。对于多胎妊娠没有相关的研究。
7.已经有超过3次足月分娩史的妇女应慎用。尚无在超过3次足月分娩的孕妇使用的研究。
8.不推荐使用本品的第二枚药物，因为尚无关于使用第二枚药物的效果的研究。
9.在患有可以影响地诺前列酮的代谢或排泄疾病者，如肺、肝脏或肾脏疾病患者中，尚未对本品的使用进行专门研究。不推荐在这类患者中使用本品。
10.年龄大于或等于35岁、合并有妊娠并发症的孕妇，例如妊娠期糖尿病、动脉性高血压和甲状腺机能减退症、以及孕周超过40周的女性，有较高的产后出现弥散性血管内凝血的风险。在使用药物诱导分娩的孕妇中，这些因素会进一步增加产后弥散性血管内凝血的风险。
应该慎用地诺前列酮栓和催产素。在产后即刻医生应该仔细观察弥散性血管内凝血的早期征兆(例如纤维蛋白溶解)。
临床医生需要注意，如同其他的引产方法，使用地诺前列酮也可能同时伴有意外的胎盘早剥和随后抗原组织的栓塞，在罕见的情况下可进一步发展为妊娠过敏样综合征(羊水栓塞)。

孕妇
   本品不适用于孕周不足37周的孕妇。
哺乳期
   未开展关于使用欣普贝生后，初乳或者母乳中地诺前列酮含量的研究。
   地诺前列酮可能在初乳或者母乳中分泌，但含量和持续时间应该非常有限，不会影响正常哺乳。临床研究中，在使用欣普贝生后未观察到对母乳喂养的新生儿的影响。

不适用。

不适用。

已经接受静脉注射催产药物的患者，仅在特殊情况下并谨慎使用地诺前列酮，因为前列腺素可增强催产药物的药效。若两种药物同时使用或连续使用，应仔细监测患者子宫收缩，防止子宫过度收缩的发生。不建议使用催产药物的患者同时使用本品。

药物剂量过大或对药物过度敏感可能导致产妇子宫的过度刺激伴或不伴胎儿窘迫。应立即取出本品，如果临时中断治疗不能有效地使子宫过度刺激(及或胎儿窘迫)缓解，静脉注射β兴奋剂可能是有效的，若此治疗仍不奏效，应立即实施剖宫产术。

药理作用
地诺前列酮(PGE2)是在机体大多数组织中以低浓度存在的天然形成的化合物，有局部激素的功能。跟大多数局部激素一样，PGE2在其合成的组织中很快就被代谢(半衰期大约为2.5-5分钟)，其灭活的限速步骤由前列腺素脱氢酶(PGDH)调控，任何逃逸局部灭活的PGE2在第一次通过肺循环时被迅速清除，清除率达95%。
PGE2在宫颈成熟的一系列复杂的生物化学和结构变化过程中发挥重要作用。宫颈成熟包括明显的宫颈肌纤维松弛，须从僵硬变为柔软结构，形态上变为扩张，才允许胎儿从产道娩出。该过程可激活使胶原断裂的胶原酶。对宫颈局部给予地诺前列酮促使宫颈成熟，诱发后续反应完成分娩。
毒理研究
遗传毒性：PGE2程序外DNA合成试验、Ames试验和微核试验结果均为阴性。
生殖毒性：PGE2可增加大鼠和兔骨骼异常的发生率。试验结果显示PGE2在大鼠和兔中具有胚胎毒性，任何持续增加子宫张力的剂量均对胚胎或胎儿产生风险。
致癌性：
未进行PGE2的致癌性试验。

前列腺素E2主要在其合成组织被迅速代谢，未被局部灭活的部分在循环中快速消除，通常半衰期约为1-3分钟。尚未能建立前列腺素E₂和其代谢物PGEm血浆浓度的相关性。也未能测定内源和外源释放的前列腺素E₂对代谢物PGEm的血浆水平的相关分布。
10mg的地诺前列酮用于维持一种可控而稳定的释放。在有完整胎膜的孕妇中以大约每小时0.3mg的速率持续释放超过24小时，而在胎膜早破的孕妇中释放速率较高且不稳定。
欣普贝生持续释放以促进宫颈成熟至完全成熟，当临床医生确定宫颈已成熟或已开始临产时，可以取出地诺前列酮，此时已不需要更多的地诺前列酮。

本品应密封在原铝箔包装中，存放在-10℃至-20℃冷冻室中。

包装规格为1枚/盒，内包装为铝箔包装，外包装为纸盒。

36个月

进口药品注册标准JX20100090

进口药品注册证号H20140332

企业名称：Ferring Controlled Therapeutics Limited
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