盐酸羟考酮片

麻

本品活性成份为盐酸羟考酮,其化学名称为:4,5α-环氧基-14-羟基-3-甲氧基-吗啡喃-6-酮盐酸盐
化学结构式:

分子式:C₁₈H₂₁NO₄﹒HCl
分子量:351.83

本品为白色或类白色片。

用于缓解中度至重度癌症疼痛。

5mg

盐酸羟考酮片适用于需要使用口服阿片类镇痛药来止痛的中度至重度疼痛的患者。应该根据疼痛的严重程度、患者对药物的反应和患者的体重制定个体化的给药剂量。如果疼痛的严重程度增强、镇痛药不够或出现耐受性，可以逐渐增加给药剂量。
没有服用过阿片类镇痛药的患者，开始时可以每4～6个小时服用5～15mg的盐酸羟考酮片止痛。再根据患者个体对盐酸羟考酮片初始给药量的反应增加给药量。患有慢性痛的患者应该定时不断给药，防止再次出现疼痛，而不是等到出现疼痛后再去治疗。然后再根据患者发生的副反应的情况，将剂量调整至适当的镇痛水平。
为了缓解严重慢性痛，应该按照有规律的时间表，每4～6个小时，服用能够有效镇痛的最低剂量的盐酸羟考酮片。
与其他有效的阿片类药物一样，必须根据患者以前是否接受过镇痛药治疗，调整个体化给药方案。虽然不能将选择盐酸羟考酮片剂量的重要条件一一列出，但是下列情况应该注意：1）患者以前服用过的纯激动剂或混合激动剂/抑制剂的日剂量、药效和特征，2）用于估测羟考酮剂量的相对药效的可靠性，3）阿片受体的耐受程度，4）患者的一般情况和医疗状态，5）疼痛控制和不良经历之间的平衡
改变固定比例的阿片类药物/扑热息痛、阿片类药物/阿司匹林或阿片类药物/非类固醇类药组合用药
如果改变患者固定比例的阿片/非阿片类药物治疗方案，必须确定是否继续进行非阿片类镇痛药治疗。如果不再继续使用非阿片类镇痛药，必须根据该给药方案提供的镇痛水平和副反应调整盐酸羟考酮片的剂量。如果将非阿片类镇痛药作为单独的药物实体继续用药，必须以最接近阿片类药物剂量的剂量作为盐酸羟考酮片的起始剂量，并在此基础上进一步调整羟考酮的用量。应该根据副作用和可接受的镇痛水平确定增加幅度。
正在进行阿片类药物治疗的患者
如果患者在服用盐酸羟考酮片之前服用过含有阿片类物质的药物，选择羟考酮总日剂量（TDD）时应该考虑以前服用的阿片类药物相对于羟考酮的药效。
如果将患者服用的其他阿片类药物换为盐酸羟考酮片，必须密切观察患者对盐酸羟考酮片的反应，并根据反应调整给药剂量。出现突破性疼痛或偶发疼痛时可以追加镇痛药，也可以逐渐增加盐酸羟考酮片的总日剂量，除非患者的病情快速改变。
维持治疗
有必要对服用盐酸羟考酮片的患者进行不间断的重新评价，特别应该注意治疗中持续的止痛作用和副反应的发生率。如果疼痛增强，应该尽力找出使疼痛增强的原因，同时如上所述调整给药剂量来使疼痛感降低。
在长期治疗中，特别是与癌症无关的疼痛（或与其他晚期病症相关的疼痛），应该对阿片类镇痛药进行适当的不间断的重新评价。
中止治疗
如果患者不再需要使用盐酸羟考酮片或其他阿片类镇痛药止痛，应该采取逐渐减少给药量的方法停药，防止出现阿片类戒断症状。一般来说，在监控停药体征和症状的情况下，每天可以减少25％～50％的药物（见药物滥用与药物依赖性部分对停药体征和症状的描述）。如果患者表现出停药体征或症状，应该将剂量增加至前一个剂量水平，并使减药速度放缓。可以通过延长减药间隔、减少药物变化剂量、或者两者同时进行来实现。多大剂量的盐酸羟考酮片停药时不会产生戒断症状尚不明确。

盐酸羟考酮片有关的不良反应与其他阿片类药物相似。
临床使用盐酸羟考酮片的严重不良反应与其他阿片类镇痛药的严重不良反应相同，包括：呼吸抑制、呼吸停止、循环受阻、心跳停止、低血压和/或休克（见用药过量，警告）
盐酸羟考酮片初次给药的次严重不良事件也是典型的阿片类药物的副作用。这些事件有剂量依赖性、频繁依赖临床治疗、患者水平的对阿片类药物的耐受和特殊个体的宿主因素。可以将其作为阿片类镇痛药的一部分来看待和处理。最常发生的副作用包括恶心、便秘、呕吐、头痛和瘙痒。
大多数情况下，可以通过精心设计个体化的起始给药剂量、减慢药物剂量增加的速度和避免阿片类药物血药浓度剧烈波动等方式，来减少初次给予阿片类药物治疗时发生不良事件的频率。随着治疗的继续，很多这类的不良事件会减轻并会产生某种程度的耐受，但是其他不良反应会持续整个治疗过程。
服用盐酸羟考酮片的患者出现下列不良事件的发生率≥3％。按照发生频率依次降低分别为：恶心、便秘、呕吐、头痛、瘙痒、失眠、眩晕、体弱和嗜睡。
羟考酮的临床试验中出现下列不良经历的患者少于3％：
全身——腹痛、意外受伤、过敏反应、背痛、寒热、发烧、流感样综合征、感染、颈痛、疼痛、光敏反应和脓毒症。
心血管系统——深部血栓静脉炎、心力衰竭、出血、低血压、偏头痛、心悸和心动过速。
消化系统——厌食、腹泻、消化不良、吞咽困难、牙龈炎、舌炎、恶心和呕吐。
血液和淋巴系统——贫血和白细胞减少
代谢和营养系统——浮肿、痛风、高血糖、缺铁性贫血和外周性水肿。
肌肉与骨骼系统——关节痛、关节炎、骨痛、肌肉痛和病理性骨折。
神经系统——兴奋、焦虑、混乱、口干、压力过高、感觉迟钝、紧张、神经痛、人格障碍、震颤和血管舒张。
呼吸系统——支气管炎、咳嗽增强、呼吸困难、鼻衄、喉痉挛、肺病、咽炎、鼻炎和鼻窦炎。
皮肤及其附属物——单纯性疱疹、皮疹、出汗和荨麻疹。
特异感觉——弱视。
泌尿系统——泌尿道感染。

已知对羟考酮过敏者、缺氧性呼吸抑制、颅脑损伤、麻痹性肠梗阻、急腹症、胃排空延迟、慢性阻塞性呼吸道疾病、肺源性心脏病、慢性支气管哮喘、高碳酸血症、中重度肝功能障碍、重度肾功能障碍（肌酐清除率<10ml/分钟）、慢性便秘、同时服用单胺氧化酶抑制剂，停用单胺氧化酶抑制剂<2周。孕妇或哺乳期妇女禁用。手术前或手术后24小时内不宜使用。

警告：
呼吸抑制
呼吸抑制是所有阿片类镇痛药共有的主要危害。在年长或虚弱的患者中，呼吸抑制发生的频率最高。不能耐受的患者服用初始剂量较大的药物，或阿片类药物与其他能够抑制呼吸的药物联合用药都经常会引起呼吸抑制。
患有明显的慢性阻塞性肺病或肺源性心脏病的患者，以及患有实质性呼吸储备力减弱、缺氧、高碳酸血症或先兆呼吸抑制的患者服用盐酸羟考酮片时应该特别注意。因为即使这类患者服用正常治疗剂量的盐酸羟考酮片也可能引起呼吸抑制，甚至导致呼吸暂停。可以考虑给这类患者选用非阿片类镇痛药，只有在有严格的医疗监控的情况下才可以给这类患者服用最低有效剂量的阿片类药物。
低血压反应
与所有的阿片类镇痛药一样，盐酸羟考酮片可能使患者产生严重的低血压，这种低血压是由患者的血容量降低引起的，或是因为与吩噻嗪类或其他能降低血管紧张度的药物联合用药引起的。盐酸羟考酮片可能使走动的患者产生直立性低血压。与所有的阿片类镇痛药一样，患有循环性休克的患者服用盐酸羟考酮片时应该特别注意，因为药物引起的血管舒张将使心输出量和血压进一步下降。
颅脑损伤和颅内压升高
麻醉药对呼吸的抑制作用及其使脑脊液压力增高的能力在患有颅脑损伤、其他颅内损伤或先兆颅内压增高的患者中特别明显。此外，麻醉药产生的不良反应会使颅脑损伤患者的临床表现变得模糊。
一般注意事项：
本品按照麻醉药品管理。羟考酮为兴奋剂目录所列禁用物质，运动员慎用本品。
盐酸羟考酮片适用于需要使用阿片类镇痛药进行口服止痛治疗的患者。与其他阿片类镇痛药一样，需要根据不同个体给予严格的个体化的给药方案（见用法与用量）。
在以下情况下服用盐酸羟考酮片会使潜在风险增加，必须慎用：急性酒精中毒；肾上腺皮质功能不全；惊厥性疾病；中枢神经系统抑制或昏迷；震颤性谵妄；虚弱患者；伴随呼吸抑制的脊柱后侧凸；粘性水肿或甲状腺功能减退；前列腺增生或尿道狭窄；严重肝功能、肺功能或肾功能损伤；和中毒性精神病。
与所有的阿片类镇痛药一样，服用盐酸羟考酮片会使急性腹部疾病患者的诊断或临床治疗变得困难。羟考酮会使患有惊厥性疾病患者的癫痫症状加重，在某些临床情况下所有麻醉药都可能引起或加重癫痫。
耐受性和躯体依赖性
长期服用阿片类药物进行治疗出现躯体依赖性和耐受性并不罕见。大多数患者给予最低剂量的羟考酮不会出现明显的耐受性。但是，可以推测，长期给药时有一部分患者可能会出现某种程度的耐受性，要求逐渐增加盐酸羟考酮片的剂量来维持止痛。应该根据患者个体的止痛效果和对副作用的耐受能力选择药物剂量。一般情况下，对阿片类药物止痛效果的耐受性往往与对除便秘之外的副作用的耐受性平行。
躯体依赖性会使患者突然停药后或者在使用阿片类拮抗剂时产生停药症状。如果让产生了躯体依赖性的患者立即停止服用盐酸羟考酮片，会产生戒断症状（见药物滥用与药物依赖性）。如果出现了停药的体征和症状，应该重新对患者进行阿片类药物治疗，并根据症状表现逐渐减少盐酸羟考酮片的用药剂量（见【用法与用量】——中止治疗）。
胰腺/胆道疾病用药
盐酸羟考酮片可能引起奥狄氏括约肌痉挛，患有急性胰腺炎等胆道疾病的患者应该慎用。盐酸羟考酮片之类的阿片类药物能使血清淀粉酶水平增加。

滥用
因为盐酸羟考酮片是一种阿片受体激动剂，可能会导致误用、滥用和成瘾。没有评价过给予用于缓解疼痛的处方量的阿片类药物是否会引起成瘾。但是，出现过阿片成瘾患者索要阿片类药物的情况。像这样，医生在开具盐酸羟考酮片处方的时候应该注意。
依赖性
服用阿片类镇痛药可能产生精神依赖性和躯体依赖性。躯体依赖性会使长期给药患者突然停药后产生停药症状。而且，在服用阿片受体拮抗剂（如纳洛酮）或混合阿片受体激动剂/拮抗剂药物（如喷他佐辛、布托啡诺、纳布啡和地佐辛）进行治疗过程中，这种停药症状（见用药过量部分）还会继续存在。除非连续多周服用阿片类药物，通常躯体依赖性的临床表现并不显著。耐受性是指为了产生相同程度的镇痛效果需要服用日益增大的剂量。耐受性的起初表现为镇痛作用的持续时间变短，紧接着镇痛强度下降。
给患有慢性疼痛的患者和对阿片类药物耐受的癌症患者服用盐酸羟考酮片时，应该根据表现的耐受程度和能够有效缓解疼痛的必需剂量来引导患者用药。
盐酸羟考酮片的戒断症状的严重程度取决于躯体依赖的程度。停药特征为鼻炎、肌肉痛、腹部痉挛和偶发腹泻。大多数可见症状不用处理，5到14天后自然消失；但是可能会出现续发的或长期的戒断症状，表现为失眠、兴奋和肌肉痛，可能持续2到6个月。患者应该采用逐渐减少剂量来戒毒。如果出现胃肠道功能紊乱或脱水，应该用支持性疗法治疗。

禁用于怀孕期及哺乳期妇女。羟考酮可随母乳分泌，并可能引起新生儿呼吸抑制。

目前，尚缺乏18岁以下患者的用药资料，因此不推荐用于18岁以下的患者。

药物动力学结果表明，老年患者(年龄大于65岁)的羟考酮的清除率仅较年青人略微降低。药物不良反应不受年龄因素影响。因此，成人服药剂量和用药间隔时间亦适用于老年患者。

羟考酮在细胞色素p450酶的同功酶CYP2D6酶的作用下部分代谢为羟氢吗啡酮。虽然许多药物（例如，某些心血管药和抗抑郁药）能够阻断这一代谢途径，但对羟考酮来说这种阻断在临床上没有显著意义。但是，临床医生应该了解这种可能的相互作用。
神经肌肉阻断剂——与其他阿片类镇痛药一样，羟考酮能够增强骨骼肌松弛药的神经肌肉阻断作用，使呼吸抑制程度增强。
中枢神经系统抑制剂——服用麻醉性镇痛药、全身麻醉药、吩噻嗪类药物、其他镇静药、镇静催眠药或其他中枢神经系统抑制剂（包括酒精）的患者同时服用盐酸羟考酮片会使对中枢神经系统的抑制作用累加。如果这些药物与正常用药剂量的盐酸羟考酮片联合用药，产生的药物相互作用会造成呼吸抑制、低血压、深度镇静或者昏迷。
混合阿片受体激动剂/抑制剂类镇痛药——已经接受或正在接受盐酸羟考酮片等阿片受体纯激动剂类药物治疗的患者，应该慎用激动剂/拮抗剂类镇痛药（例如，喷他佐辛、纳布啡、布托啡诺和丁丙诺啡）。在这种情况下，与激动剂/拮抗剂类镇痛药混合用药会使盐酸羟考酮片的镇痛作用减弱，和/或使这些患者产生停药症状。
单胺氧化酶抑制剂（MAOI）——据报道，MAOI能使一种阿片类药物引起的焦虑、混乱、明显的呼吸抑制或昏迷的症状增强。不推荐正在服用MAOI或者14天内接受过单胺氧化酶抑制剂治疗的患者服用盐酸羟考酮片。

体征和症状
盐酸羟考酮片急性用药过量的表现有呼吸抑制、嗜睡进而发展为麻痹或昏迷、骨骼肌松弛、皮肤冷湿、针状瞳孔、心动过缓、低血压和死亡。
治疗方法
治疗盐酸羟考酮片用药过量，第一步应该通过辅助或控制通气设备确保患者气道通畅，接着采取支持性治疗（包括输氧和给血管升压素类药物）来治疗用药过量的伴随指征循环休克和肺水肿。如果出现心跳停止或心律失常，应该进行心肺复苏或除颤。
阿片类药物过量的特异性解毒药为阿片类拮抗药，纳洛酮或纳美芬。
临床上，缺乏明显的盐酸羟考酮片过量续发的呼吸或循环抑制症状时，不应使用阿片受体拮抗剂。如果需要，进行呼吸复苏时应同时给予适当剂量的盐酸纳洛酮或纳美芬（见各药物的详细包装说明书）。因为羟考酮的持续作用时间可能比拮抗剂长，所以应该继续监护患者，并重复给予拮抗剂直至保持呼吸正常。胃排空有利于去除未吸收的药物。
疑似对羟考酮等阿片受体激动剂有躯体依赖性的患者应慎用阿片受体拮抗剂（见阿片耐受个体）。
阿片耐受个体
个别对阿片类药物有躯体依赖性的患者，服用常用剂量的拮抗剂也会产生急性停药症状。停药症状的严重程度取决于躯体依赖的程度和拮抗剂给药剂量。只有在明确需要的情况下才使用阿片受体拮抗剂。如果需要对躯体依赖性患者的严重呼吸抑制进行治疗，使用拮抗剂时应该谨慎，应该使用比常用剂量更低的剂量。

药理作用
盐酸羟考酮是一种阿片类镇痛药，为纯阿片类受体激动剂，其主要治疗作用为镇痛。与其他所有的纯阿片受体激动剂相同，羟考酮随剂量增加镇痛作用增强，而混合阿片受体激动剂/拮抗剂或非阿片类镇痛剂不同，剂量增加其镇痛作用仅增加至有限的程度。对于纯阿片受体激动型镇痛药，没有确定的最大给药剂量；镇痛作用的最高限度只能通过副作用来确定，较为严重的副作用可能包括嗜睡、呼吸抑制。
羟考酮镇痛作用的确切机制尚不清楚。在脑与脊髓中发现了一些具有类阿片作用内源性物质的特异性CNS阿片受体，可能与羟考酮的镇痛作用有关。
羟考酮通过直接作用于脑干呼吸中枢产生呼吸抑制，包括对二氧化碳和电刺激的反应性降低。羟考酮直接作用于咳嗽中枢而抑制咳嗽反射。在低于常规阵痛剂量下可能会产生镇咳作用。羟考酮可导致瞳孔缩小，即使是完全很暗的环境中也会如此。在羟考酮过量的情况下可能会出现明显的瞳孔扩大而非瞳孔缩小。
毒理研究
遗传毒性
羟考酮Ames试验、小鼠微核试验结果均为阴性。人淋巴细胞染色体畸变试验中，在无代谢活化时剂量达1500μg/ml时、有代谢活化剂量达5000μg/ml处理48小时时结果为阴性，但在有代谢活化处理24小时时结果为阳性（剂量≥1250μg/ml）；在小鼠淋巴试验中，在有代谢活化剂量≥50μg/ml、无代谢活化剂量≥400μg/ml时结果为阳性。
生殖毒性
大鼠和家兔经口给予羟考酮剂量分别达8mg/kg与125mg/kg，未见羟考酮所致的胎仔异常。上述剂量按mg/kg计算分别相当于人160mg/天剂量的3倍与46倍。

吸收——口服生物利用度约为60％～87％。口服盐酸羟考酮片后约18～24小时达到羟考酮的稳态血药浓度。
食物的影响——健康志愿者给予5mg/5ml的羟考酮溶液来考察食物对单剂量给药的影响。给药同时摄入高脂肪食物会使羟考酮吸收程度增加，但不会使口服液中羟考酮的吸收速度增快。此外，食物使T_max延迟（1.25到2.54小时）。食物对15mg片和30mg片的影响与此相似。
分布——静脉给药羟考酮的分布体积（V）为2.6L/kg。在温度37℃和pH值7.4的条件下，与血浆蛋白结合的羟考酮约为45％。乳汁中有羟考酮。
代谢——羟考酮广泛代谢为去甲羟考酮、羟氢吗啡酮及其葡萄糖醛酸苷。循环中的主要代谢物为去甲羟考酮，去甲羟考酮与羟考酮的AUC之比为0.6。血浆中羟氢吗啡酮的浓度非常低。目前还没有发现其他有镇痛活性的代谢物。代谢产物羟氢吗啡酮的形成与CYP2D6酶有关，而去甲羟考酮的形成与CYP2D6酶无关，理论上，其他药物可能会影响羟氢吗啡酮的形成（见注意事项——药物相互作用）。
排泄——羟考酮及其代谢产物主要经肾排泄。尿中检测到的药物量如下：游离羟考酮19％；羟考酮结合物50％；游离羟氢吗啡酮0％；羟氢吗啡酮结合物≤14％；尿中可以检测到游离去甲羟考酮和去甲羟考酮结合物，但都不能定量。成年人的总血浆清除率为0.8L/分钟。口服盐酸羟考酮片后，羟考酮的表观消除半衰期为3.5到4小时。

密闭保存。置于儿童不宜触及处

双面铝包装，10片/板，2板/盒

24个月

国家药品标准

国药准字H20090214

企业名称：北京华素制药股份有限公司
生产地址：北京市房山区良乡镇工业开发区金光北街1号
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