注射用重组特立帕肽

核准日期：2019年09月29日

警告：骨肉瘤的潜在风险
详细的警告信息请参见说明书
·在大鼠研究中显示，使用本品可使骨肉瘤(一种恶性肿瘤)的发病率增加。
·因为目前大鼠发生骨肉瘤与人类的关联性尚不明确，所以本品仅用于那些潜在获益大于潜在风险的患者。
·本品不应用于基线骨肉瘤风险增加的患者(例如，Paget骨病或不明原因的碱性磷酸酶升高，骨骺未闭合的儿童和青年患者，或之前骨骺接受过外部射线或植入放射治疗的患者)。

主要成份名称：重组特立帕肽
化学结构式：

分子式：C₁₈₁H₂₉₁N₅₅O₅₁S₂
分子量：4117.8道尔顿
辅料名称：磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氯化钠、甘露醇注射液、蔗糖

本品为白色疏松体或粉末。

适用于有骨折高发风险的绝经后妇女骨质疏松症的治疗。

200IU/20μg/瓶

使用前将1ml注射用水沿瓶壁缓慢加入本品中，轻微摇转使之全部溶解，切勿剧烈震荡。配制后的溶液应为无色透明液体。
本品推荐剂量为200IU(20μg)/次，每日1次，皮下注射于腹壁或大腿。
本品总共治疗的最长时间为24个月。病人终身仅可接受一次为期24个月的治疗。
如果膳食不能满足需要，患者应当补充钙和维生素D。
停止使用本品治疗后，患者可以继续其它骨质疏松治疗方法。
肾功能不全患者：本品不得用于严重肾功能不全患者，有中度肾功能不全患者应慎用本品。
肝功能不全患者：未在肝功能不全患者中进行研究，应在医生指导下慎用。
儿童及开放性骨骺的青少年：本品尚无在小于18岁的儿童和青少年中应用的经验。不得用于小于18岁的儿童、青少年和开放性骨骺的青年。
老年用药：无需根据年龄调整剂量。

据国外文献报道：
在临床试验中，特立帕肽和安慰剂组中分别有82.8%和84.5%的患者报告至少一种不良反应。
在接受特立帕肽治疗的患者中最常报告的不良反应有恶心，肢体疼痛，头痛和眩晕。
下表所列为在治疗骨质疏松的临床研究和产品上市后，与使用特立帕肽相关的不良反应。不良反应发生频率的定义如下：十分常见(≥1/10)，常见(≥1/100且＜1/10)，偶见(≥1/1,000且＜1/100)，罕见(≥1/10,000且＜1/1,000)，十分罕见(＜1/10,000)和未知(尚不能从已有数据估计)。

检查 偶见：体重增加、心脏杂音、碱性磷酸酯酶升高

心脏异常 常见：心悸 偶见：心动过速

血液和淋巴系统异常 常见：贫血

神经系统异常 常见：眩晕，头痛，坐骨神经痛 未知：昏厥

耳和迷走神经异常 常见：眩晕

呼吸，胸廓和纵隔异常 常见：呼吸困难 偶见：肺气肿

胃肠道异常 常见：恶心、呕吐、食管裂孔疝，胃食管返流疾病 偶见：痔疾

肾脏及泌尿系统异常 偶见：尿失禁，多尿症，尿频，尿急 未知：肾衰竭/肾损害

皮肤及皮下组织异常 常见：出汗增加

肌肉骨骼和结缔组织异常 十分常见：肢体疼痛 常见：肌肉痛性痉挛 偶见：肌痛，关节痛 未知：背部痉挛/疼痛*

代谢及营养异常 常见：高胆固醇血症 偶见：血钙高于2.76mmol/L，高尿酸血症 罕见：血钙高于3.25mmol/L

血管病症 常见：低血压

全身性和注射部位异常 常见：疲乏、胸痛、无力，注射部位一过性轻微反应，包括：疼痛、肿胀、红斑、局部擦伤、瘙痒和注射部位轻微出血。 偶见：注射部位红斑、注射部位反应 罕见：注射后短时间内可能发生的过敏反应：急性呼吸困难/面部水肿、全身性荨麻疹、胸痛、水肿(主要为外周)

神经系统异常 常见：抑郁

*曾有在注射后数分钟内发生严重背部痉挛或疼痛的报告
在临床试验中，下列反应的报告率与安慰剂相比≥1%：眩晕、恶心、肢体疼痛、头晕、抑郁、呼吸困难。
特立帕肽升高血清尿酸浓度。在临床试验中，使用特立帕肽组中有2.8%的患者血清尿酸浓度高于正常水平的上限，安慰剂组中有0.7%的患者高于上限。然而，高尿酸血症没有导致痛风，关节痛或尿石症发生率的增加。
在一项大型的临床试验中，接受特立帕肽治疗的患者中，在2.8%的女性中检测到与特立帕肽有交叉反应的抗体。通常情况下，在接受特立帕肽治疗12个月后初次检测到抗体并在治疗停止后抗体消失。没有超敏反应和过敏性反应发生的证据，并且对血钙和骨矿物质密度(BMD)的反应也没有影响。
在临床试验研究中出现一例可能与药物有关的心肌梗死，该项临床试验研究是一项Ⅲ期的开放、多中心、活性药对照、随机的非住院患者的临床研究，在24周的治疗期中对特立帕肽(20μg/天)和降钙素(200IU/天)治疗男性和绝经后妇女骨质疏松症进行比较，共入组364名患者(女性329名，男性35名)。

•对本品或本品任何辅料过敏者。
•妊娠及哺乳期妇女。
•高钙血症患者。
•严重肾功能不全患者。
•除原发性骨质疏松和糖皮质激素诱导的骨质疏松以外的其他骨骼代谢疾病(包括甲状旁腺功能亢进和Paget's病)。
•不明原因的碱性磷酸酶升高。
•之前接受过外照射或骨骼植入放射性治疗的患者。
•本品的治疗范围应排除骨恶性肿瘤或伴有骨转移的患者。

血钙正常的患者注射本品后发现血钙浓度有一过性的轻微升高。血钙浓度在注射每剂特立帕肽后4到6小时之间达到峰值并在16到24小时内回到基线水平。在治疗过程中不需要进行血钙的常规监测。
因此如果需要从患者中采集血样，应在本品最近一次注射16小时后进行。
本品可能导致尿钙排泄量的轻微升高，但在临床试验中高钙尿的发生率与安慰剂相比没有差异。
尚未进行本品在活动性尿石症患者中应用的研究。因为本品有加重这种症状的可能，所以在活动性或新发尿石症患者中应慎用本品。
在原研产品的短期临床研究中，有独立偶发的一过性直立性低血压发作的报告。典型的报告为在注射4小时后发生并在几分钟至数小时后自行恢复。一过性直立性低血压发生于最初几次给药时，患者处于俯卧位后可缓解并且不妨碍继续治疗。
中度肾功能不全的患者应慎用本品
肝功能不全患者应在医生指导下慎用。
包括绝经前妇女在内的青年人群中应用本品的经验有限。在这类患者中只有获益明显大于风险时才考虑使用本品。
有生育能力的妇女应在使用本品时采取有效的避孕措施。如果怀孕则应停止使用本品。
对大鼠的研究提示特立帕肽长期给药会使骨肉瘤发生率增加。在上市后的阶段，发生骨肿瘤和骨肉瘤的病例报道很少。其与特立帕肽使用的因果关系尚不清楚。骨肉瘤的长期监测研究正在进行。在获得更多的临床资料之前给药时间不应超过推荐的24个月。
对驾驶和操作机器的影响
未进行本品对驾驶和操作机器影响的研究。然而，在部分患者中观察到瞬时的直立性低血压或眩晕。这些患者应在症状消失后开车或操作机器。

一般建议
    家兔的研究显示本品具有生殖毒性。尚未进行本品对人类胎儿发育影响的研究。
    对人的潜在风险尚不明了。
    不清楚是否会在人类乳汁中分泌。
    妊娠及哺乳期妇女禁用本品。
对有可能生育的妇女
    应在使用本品时采取有效的避孕措施。如果怀孕则应停止使用本品。

尚未在任何儿童人群中确定本品的安全性和有效性。在基线骨肉瘤风险增加的患者中不应该使用本品，其中包括骨骺未闭合的儿童和青年人。因此，本品不适用于骨骺未闭合的儿童和青年患者。

在接受原研产品治疗的1637例绝经后女性骨质疏松症患者的试验中，75%是65岁以上的老年人，23%为75岁以上的老年人。在这些受试者和年轻受试者之间，没有观察到安全性和有效性的总体差异，其他临床经验报告也没有发现老年患者和年轻患者之间的不同反应，但不能排除一些老年人对该药的敏感性更高。
未观察到本品药代动力学在年龄方面的差异(31至85岁)。无需根据年龄调整剂量。

已进行本品与双氢氯噻嗪的药效相互作用研究，未发现有临床意义的相互作用。
本品与雷洛昔芬或激素替代治疗合用不会改变本品对血钙或尿钙的作用，也不改变其临床不良反应。
在一项对15位每天使用地高辛至稳态水平的健康受试者的研究中，原研产品单剂量不会改变地高辛对心脏的作用。然而，有零星病例报告提示，高血钙可能导致患者洋地黄中毒。由于本品能瞬时提高血钙水平，因此使用洋地黄的患者应慎用本品。

体征和症状
    在临床试验中没有药物过量的报告。本品曾单次给药高达100微克和重复给药高达60微克/天长达6星期。
    药物过量的效应可能包括迟发性高血钙症和直立性低血压风险。也可能发生恶心、呕吐、头晕和头痛。
基于上市产品报告的药物过量经验
    在上市产品报告中，曾有数例给药错误—一次性注射高达800微克的特立帕肽。报告的一过性反应包括恶心、虚弱∕精神萎靡和低血压。在一些病例中，药物过量没有导致不良反应。没有本品过量而导致死亡的报告。
药物过量处置
    没有本品的特异性解毒药。对于可疑的药物过量包括暂停使用本品，检测血钙和给予适当的支持性治疗，例如水化治疗。

药理作用
内源性甲状旁腺激素(PTH)由84个氨基酸组成，是骨骼和肾脏中钙和磷酸盐代谢的主要调节因子。本品(rhPTH(1-34))是人内源性甲状旁腺激素的活性片段(1-34)。PTH的生理学作用包括直接作用于成骨细胞刺激骨骼形成，间接增加肠道钙的吸收，增加肾小管钙的重吸收和增强磷酸盐在肾脏的排泄。
本品是骨形成剂，用于治疗骨质疏松。本品对骨骼的作用依赖于系统暴露模式。每天一次注射本品可通过优先刺激成骨细胞活性(相对于破骨细胞活性)，增加新骨在松质骨和皮质骨表面的积聚。
毒理研究
雌性骨骼成熟的卵巢切除猴每天皮下注射特立帕肽5μg/kg(根据AUC折算，猴系统暴露量约为人皮下注射给药剂量20μg系统暴露量的6倍以上)18个月，猴停止给药后连续观察3年，放射照相或组织学检查未见猴骨肿瘤发生。
遗传毒性
本品在Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞突变、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变和小鼠体内微核试验中未显示出遗传毒性。
生殖毒性
大鼠交配前至妊娠第6天皮下注射特立帕肽30、100、300μg/kg/天(根据体表面积折算相当于临床人用20μg的16-160倍)，未见对雌、雄大鼠生育力的影响。
妊娠小鼠在器官形成期皮下注射特立帕肽8-267倍人体剂量时，在＞60倍人体剂量时，胎仔可见骨骼畸形发生率增加(肋骨中断，多余脊椎或肋骨)。妊娠大鼠在器官形成期皮下注射特立帕肽16-540倍人体剂量时，未见胎仔异常。
围产期毒性研究中，妊娠大鼠自器官形成期到哺乳期皮下注射特立帕肽，剂量＞120倍人体剂量(根据体表面积折算)可见雌性子代轻微生长迟缓，540倍人体剂量下可见雄性子代轻微发育迟缓以及所有子代活动减少。小鼠、大鼠分别给予人体剂量的8和16倍特立帕肽时未见发育和生殖毒性。
致癌性
在Fischer344大鼠中进行了两项致癌研究。在第一项研究中，雄性和雌性大鼠从出生2个月开始，每天皮下注射特立帕肽5、30、75μg/kg/天共24个月(根据AUC折算，暴露量分别为人体使用剂量20μg/kg/天时全身暴露量的3、20和60倍以上)，特立帕肽可引起雄性和雌性大鼠出现剂量相关的骨肉瘤发病率增加。骨肉瘤是一种罕见的恶性骨肿瘤。各个剂量均观察到骨肉瘤的发生，大剂量组发病率达到40%-50%。特立帕肽可引起剂量依赖性的增加雌雄大鼠的骨母细胞瘤和骨瘤发病率。未给药对照组没有观察到骨肉瘤、骨母细胞瘤或骨瘤。大鼠的骨肿瘤发生与骨量和局部成骨细胞大量超常增生有关。
出生2个月到26个月的雌性大鼠皮下注射5和30μg/kg的特立帕肽(根据AUC折算，相当于人体20μg剂量暴露量的3-20倍)2年，结果显示：骨肉瘤、骨母细胞瘤和骨瘤的发生具有剂量和暴露时间的依赖性。出生2个月的未成熟大鼠给予30μg/kg/天特立帕肽24个月，及给予5μg/kg/天或30μg/kg/天持续6个月均观察到骨肿瘤的发生。出生6个月的成熟大鼠给予30μg/kg/天特立帕肽6个月或20个月时，也观察到骨肿瘤的发生。出生6个月的成熟大鼠给予5μg/kg/天特立帕肽共6个月或20个月时均未检出肿瘤，未显示出在成熟和未成熟大鼠之间存在与特立帕肽的治疗相关的骨肿瘤形成的易感性差异。
动物研究中的结果与人类的相关性尚未确定。

据国外文献报道：特立帕肽经肝脏消除并且可在肝外清除(女性约为62L/hr，男性约为94L/hr)；分布容积约为1.7L/kg；皮下给药时本品的半衰期约为1小时，这反映了从注射部位吸收所需要的时间。目前尚未进行特立帕肽代谢和排泄的研究，但甲状旁腺激素的外周代谢主要是在肝脏和肾脏中进行。

2～8℃避光保存。

采用中硼硅玻璃管制注射剂瓶、注射用冷冻干燥无菌粉末用氯化丁基橡胶塞、抗生素瓶用铝塑组合盖。
包装规格：1瓶/盒

18个月

企业注册标准

国药准字S20190037

企业名称：信立泰(苏州)药业有限公司
生产地址：太仓市沙溪镇梦溪路1号
邮政编码：215425
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