拉莫三嗪片

核准日期：2014年06月21日
修改日期：2016年01月27日

本品活性成份为拉莫三嗪
化学名称：6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪-3，5-二胺
化学结构式：

分子式：C₉H₇N₅Cl₂
分子量：256.09
全部辅料：乳糖、玉米淀粉、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮。

本品为白色片。

癫痫：对12岁以上儿童及成人的单药治疗：
1.简单部分性发作
2.复杂部分性发作
3.继发性全身强直-阵挛性发作
4.原发性全身强直-阵挛性发作
目前暂不推荐对十二岁以下儿童采用单药治疗，因为尚未得到对这类特殊目标人群所进行的对照试验的相应数据。
两岁以上儿童及成人的添加疗法(add-on therapy)
1.简单部分性发作
2.复杂部分性发作
3.继发性全身强直-阵挛性发作
4.原发性全身强直-阵挛性发作
本品也可用于治疗合并有Lennox-Gastaut综合征的癫痫发作。

50mg

服用方法：
    本品应用少量水整片吞服。儿童用药时，如不能吞服药品或单次剂量低于整片的剂量时，应选用拉莫三嗪的其它剂型，如颗粒剂等。
    为保证治疗剂量的维持，需监测病人体重，在体重发生变化时要核查剂量。
    如果计算出的拉莫三嗪的剂量(用于儿童和肝功能受损患者)不是整片数，则所用的剂量应取低限的整片数。
    当采用本品单药治疗而停用其它联用的抗癫痫药物或其它抗癫痫药物增加到本品的添加治疗方案中，应考虑上述变化对拉莫三嗪药代动力学的影响。
单药治疗剂量：
成人及12岁以上儿童：
    本品单药治疗的初始剂量是25mg，每日一次，连服两周；随后用50mg，每日一次，连服两周。此后，每隔1-2周增加剂量，最大增加量为50-100mg，直到达到最佳疗效。通常达到最佳疗效的维持剂量为100-200mg/日，每日一次或分两次给药。但有些病人每日需服用500mg拉莫三嗪才能达到所期望的疗效。
成人及12岁以上儿童单药治疗时所推荐的剂量递增方法

1+2周	3+4周	通常维持量
25mg(每日一次)	50mg(每日一次)	100-200mg(每日一次或分两次口服)为了达到维持量，可每隔1-2周增加50-100mg剂量

    为降低皮疹发生的危险，初始剂量和随后的剂量递增都不要超过上表(参见【注意事项】)。
12岁以下儿童：
    因为尚未获得12岁以下儿童单药治疗的对照试验与相应数据，因此，目前暂不推荐12岁以下儿童采用单药治疗。
添加疗法(add-on therapy)的剂量：
成人及12岁以上儿童：
    对合用丙戊酸钠的病人，不论其是否服用其他抗癫痫药，本品的初始剂量为25mg，隔日服用，连服两周；随后两周每日一次，每次25mg，此后，应每隔1-2周增加剂量，最大增加量为25-50mg，直到达到最佳的疗效。通常达到最佳疗效的维持量为每日100-200mg，一次或分两次服用。
    对那些合用具酶诱导作用的抗癫痫药的病人，不论是否服用其他抗癫痫药(丙戊酸钠除外)，本品的初始剂量为50mg，每日一次，连服两周；随后两周每日100mg，分两次服用。此后，每隔1-2周增加一次剂量，最大增加量为100mg，直到达到最佳疗效。通常达到最佳疗效的维持量为每日200-400mg，分两次服用。有些病人需每日服用本品700mg，才能达到所期望的疗效。
    如病人所服用的抗癫痫药与拉莫三嗪药代动力学的相互作用目前尚不清楚时，所增加的剂量应该采用拉莫三嗪与丙戊酸钠合用时的推荐剂量，随后，剂量应增加至达到最佳疗效。
成人及12岁以上儿童联合用药治疗时推荐的剂量递增方法

合用药物	1+2周	3+4周	通常维持量
丙戊酸钠加/不加其他抗癫痫药	12.5mg (25mg，隔日一次)	25mg (每日一次)	100-200mg(每日一次或分两次服) 为了达到维持量可每隔1-2周增加25-50mg
酶诱导的抗癫痫药*加/不加其他抗癫痫药(丙戊酸钠除外)	50mg (每日一次)	100mg (分两次服)	200-400mg(分两次服) 为了达到维持量可每隔1-2周增加100mg
*如苯妥英、卡马西平、苯巴比妥和扑痫酮
注意：如病人服用的抗癫痫药与拉莫三嗪药代动力学的相互作用目前尚不清楚时，应采用拉莫三嗪与丙戊酸钠合用时的推荐剂量，随后逐渐增加剂量至达到最佳疗效。

     为降低皮疹发生的危险，初始剂量和随后的剂量递增都不要超过上表。
2-12岁儿童：
     服用丙戊酸钠加/不加任何其他抗癫痫药的病人，本品的初始剂量是0.15mg/kg/日，每日服用一次，连服两周；随后两周每日一次，每次0.3mg/kg。此后，应每隔1-2周增加剂量，最大增加量为0.3mg/kg，直至达到最佳的疗效。通常达到最佳疗效的维持量为1-5mg/kg/日，单次或分两次服用。
     服用具酶诱导作用的抗癫痫药的病人，不论加或不加其他抗癫痫药(丙戊酸钠除外)，本品的初始剂量为0.6mg/kg/日，分两次服，连服两周；随后两周剂量为1.2mg/kg/日。此后，应每隔1-2周增加一次剂量，最大增加量为1.2mg/kg，直至达到最佳的疗效。通常达到最佳疗效的维持量是5-15mg/kg/日，分两次服用。
     如病人所服用的抗癫痫药与拉莫三嗪的药代动力学的相互作用目前尚不清楚，所增加的剂量应采用拉莫三嗪与丙戊酸钠合用时的推荐剂量，直至达到最佳疗效。
儿童(2-12岁)药物联合治疗时推荐的剂量递增方法
(每日总量mg/kg/日)

合用药物	1+2周	3+4周	通常维持量
丙戊酸钠加/不加其他抗癫痫药	0.15mg/kg (每日一次)	0.3mg/kg (每日一次)	可每隔1-2周增加0.3mg/kg，以达到维持量1-5mg (每日一次或分两次服)
酶诱导的抗癫痫药*加/不加其他抗癫痫药(丙戊酸钠除外)	0.6mg/kg (分两次服)	1.2mg/kg (分两次服)	可每隔1-2周增加1.2mg/kg，以达到维持量5-15mg/kg (分两次服)
*如苯妥英、卡马西平、苯巴比妥和扑痫酮
注意：如病人服用的抗癫痫药与拉莫三嗪药代动力学的相互作用目前尚不清楚时，应采用拉莫三嗪与丙戊酸钠合用的推荐剂量，随后逐渐增加剂量至达到最佳疗效。

**注意：如果计算出每日剂量为1-2mg时，前两周应服用本品2mg，隔日一次。如果计算的剂量小于1mg，则不应服用本品。为降低皮疹发生的危险，初始剂量和随后递增的剂量都不要超过上表(参见【注意事项】)
2-6岁的病人：
    所需的维持量可在推荐剂量范围的高限。
年龄小于2岁的儿童：
    小于2岁的儿童，没有使用本品的足够资料。
肝功能受损患者的剂量：
    拉莫三嗪的初始，递增和维持剂量在中度(Child-Pugh B级)和重度(Child-Pugh C级)肝功能受损患者通常应分别减少约50%和75%。递增和维持剂量应按临床疗效进行调整。

据国外的临床研究资料表明，在双盲、附加临床试验中，服用拉莫三嗪的病人中皮疹的发生率高达10%，服用安慰剂的病人为5%。2%的病人因皮疹而导致停止拉莫三嗪的治疗。这种皮疹在外观上一般是斑丘疹，通常在治疗开始的前8周出现，停用拉莫三嗪后消失。
曾用报告出现罕见的、严重的、潜在威胁生命的皮疹，包括Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死溶解(Lyell综合征)。尽管停药后大部分病人可以恢复，但一些患者经历了不可逆性斑痕，曾出现与死亡相关的罕见病例。
严重皮疹的报告，如成人及12岁以上儿童的发生率为1:1000。12岁以下的儿童出现的危险高于成人。有研究表明，12岁以下的儿童发生皮疹且需住院治疗的比率为1:300至1:100。
儿童最初发生的皮疹可能会被误认为是感染；在本品治疗的前8周，如果儿童出现皮疹和发热症状医生应该考虑有药物反应的可能性。
也有报告认为皮疹是过敏综合征的一部分，伴有多种形式的全身症状，包括发热、淋巴腺病、颜面水肿和血液系统及肝脏功能的异常。这种综合征引起临床反应的严重程度有很大的区别，罕见弥漫性血管内凝血(DIC)和多器官衰竭。即使皮疹不明显，注意过敏反应的早期表现(如发热、淋巴腺病)是十分重要的。如果出现症状和体征，应告知病人立即寻医。如早期反应的体征和症状出现，应立即评估病人；如不能确定另有病因，应停用本品。
在本品单药治疗的试验中，不良反应的报告包括头痛、疲倦、皮疹、恶心、头晕、嗜睡和失眠。
其他的不良反应包括复视、视力模糊、结膜炎、头昏、嗜睡，头痛、疲倦、胃肠道紊乱(包括呕吐和腹泻)、激惹/攻击行为、共济失调、焦虑、精神混乱和幻觉。曾有与过敏综合征有关或无关的血液学异常报告，包括中性白细胞减少症、白细胞减少、贫血、血小板减少症、全血细胞减少症和非常罕见的再生障碍性贫血和粒细胞缺乏症。
曾有运动紊乱如抽搐、不安、共济失调、眼球震颤和震颤的报告。曾有先前患有帕金森氏病的患者，服用本品加重其帕金森氏症状的报告，个别有锥体外系作用和舞蹈病手足徐动征的报告。
曾有肝功能检查升高的报告，罕有肝功能异常包括肝功能衰竭的报告。肝功能异常的出现通常与过敏反应有关，但也有无明显过敏征象的个别病例的报告。
有资料显示，妊娠头三个月服用拉莫三嗪与婴儿唇裂和/或腭裂的发生率增加有关。

禁用于已知拉莫三嗪和本品中任何成分过敏的患者。

曾有皮肤不良反应的报告，一般发生在拉莫三嗪开始治疗的前8周。大多数皮疹是轻微的和自限性的。但是，曾罕见严重的、危及生命的皮疹，包括Stevens-Johnson综合征(SJS)和毒性上皮坏死溶解(TEN)的报道。
严重皮疹如SJS综合征，在成人及12岁以上儿童的发生率约为1：1000。12岁以下的儿童出现的危险高于成人。有研究表明，12岁以下的儿童发生皮疹且需住院治疗的比率为1：300至1：100。
儿童最初发生的皮疹可能会被误认为是感染；在本品治疗的前8周，如果儿童出现皮疹和发热症状医生应该考虑有药物反应的可能性。
此外发生皮疹总的危险与下列因素很有关系：
—拉莫三嗪的初始剂量太高和随后增加的剂量超过推荐剂量。
—同时应用丙戊酸钠。
出现皮疹的所有病人(成人和儿童)都应迅速被评估，并立即停用拉莫三嗪，除非可确诊皮疹与此药无关。
也有报告认为皮疹是过敏综合征的一部分，伴有多种形式的全身症状，包括发热、淋巴腺病、颜面水肿和血液及肝异常。这种综合征引起的临床反应的严重程度有很大区别；罕见弥漫性血管内凝血(DIC)和多器官衰竭。即使皮疹不明显，注意过敏反应的早期表现(如发热、淋巴腺病)是十分重要的。如果出现症状和体征，应告知病人立即寻医。如早期反应的体征和症状出现，应立即评估病人；如不能确定另有原因，应停用本品。
当与其他抗癫痫药合用时，突然停用本品可引起癫痫反弹发作。除非出于安全性的考虑(例如皮疹)要求突然停药，否则本品的剂量应该在两周内逐渐减少至停药。
在拉莫三嗪添加疗法的临床试验期间，曾罕见伴癫痫持续状态的快速、进行性疾病，如横纹肌溶解、多器官失调和弥漫性血管内凝血(DIC)，随后出现死亡。拉莫三嗪与上述反应的关系尚未建立。
本品是弱的二氢叶酸还原酶的抑制剂，因而长期治疗时就有可能干扰叶酸的代谢。然而，人类长期给药达一年，拉莫三嗪对血红蛋白的浓度、细胞平均容量和血清或红细胞的叶酸浓度没有引起明显的变化；用药长达五年对红细胞的叶酸浓度也无明显的影响。
在晚期肾衰病人的单剂量的研究中，血浆中拉莫三嗪的浓度没有明显改变。但是，可以预计葡萄糖醛酸代谢物会蓄积；因此，肾衰病人应慎用。
严重肝功能受损病人(Child-Pugh C级)，初始和维持剂量应减少75%，严重肝功能受损病人应谨慎用药。
对驾驶和操作机械能力的影响：两项志愿者参加的研究证明拉莫三嗪对细微视觉运动的协调、眼球活动、身体摆动和主观镇静作用的影响与安慰剂没有不同。
在拉莫三嗪的临床试验中，神经病学上的不良反应如头晕和复视曾有报道。因为所有抗癫痫药物的治疗都存在个体差异，病人应就驾驶和癫痫的特殊问题咨询医生。
因服用拉莫三嗪可能增加婴儿唇裂和/或腭裂的发生的风险。已经怀孕或计划怀孕的患者使用拉莫三嗪时应告诉医生。只有在证明拉莫三嗪对胎儿的潜在利益超过潜在风险时，才可使用该药。
自杀风险
癫痫患者也可能有抑郁和/或双相障碍的症状，有证据表明癫痫和双相障碍的自杀风险升高。
25%-50%双相障碍患者至少有企图自杀一次，并且可经历抑郁症状恶化和/或自杀意念和行为(自杀行为)，不管他们是否服用双相障碍的药物，包括拉莫三嗪。
在安慰剂对照的拉莫三嗪临床试验共计6467位来自不同适应症患者包括癫痫和双相障碍研究的汇总分析，评估自杀意念和行为的发生率。
在治疗双相障碍的一组试验中，拉莫三嗪组的事件发生率在数字上(29/1212(2.4%))大于安慰组(19/1054(1.8%))，但差别没有统计学意义。在对精神病适应症进行的汇总分析中，服用拉莫三嗪的患者在治疗的第1个月内事件比较常见，自杀行为方面的事件在男性中比较多见。
在治疗癫痫的一组试验中，拉莫三嗪和安慰剂组之间事件发生率的差别没有统计学意义：自杀意念和自杀行为的事件数量太少(拉莫三嗪组6/1073(0.6%)，安慰剂组2/805(0.3%))，所以对这些发生率数据进行比较没有意义。

妊娠期：
    孕妇使用拉莫三嗪的资料不足，还不能评价其安全性。因此孕妇不应使用拉莫三嗪，在必须使用时，需充分的权衡利弊。
哺乳期：
    哺乳期使用拉莫三嗪的资料有限。初步资料显示拉莫三嗪能进入乳汁，其浓度通常可达到血浆浓度的40%-60%。在少数已知是用母乳喂养的婴儿中，拉莫三嗪的血浆浓度达到可以出现药理作用的水平。哺乳喂养的潜在益处应超过婴儿出现潜在不良反应的危险。

因为对2-12岁儿童单药治疗的相应研究所获得的数据尚不充分，因此不推荐单药治疗。2-12岁儿童的联合治疗方案请见用法用量。尚无对2岁以下的儿童使用本品的足够资料。
由于本品需要整片吞服，因此儿童用药时，如不能吞服药品者或单次剂量低于整片的剂量时，应选用拉莫三嗪的其它剂型，如颗粒剂等。

老年人拉莫三嗪的药代动力学与年轻人没有明显区别，因此不需要对推荐方案进行剂量调整。

诱导肝药物代谢酶的抗癫痫药(例如苯妥英、卡马西平、苯巴比妥和扑痫酮)会增加拉莫三嗪的代谢，而需增加使用剂量。
丙戊酸钠与拉莫三嗪竞争肝药物代谢酶，可降低拉莫三嗪的代谢，拉莫三嗪的平均半衰期增加近两倍。
没有证据表明拉莫三嗪能产生有临床意义的肝氧化药物代谢酶的诱导或抑制作用。
拉莫三嗪可诱导自身代谢，但此作用是有限性的，无明显的临床意义。
与本品合用时其它抗癫痫药的血浆浓度的改变虽有报道，但对照研究并未显示本品对其它合用抗癫痫药的血浆浓度有任何影响。体外试验结果显示拉莫三嗪并不能从蛋白结合部位置换其他的抗癫痫药。
正在服用卡马西平的病人，服用拉莫三嗪之后有中枢神经系统反应的报告，包括头痛、恶心、视力模糊、头晕、复视和共济失调。这些反应在减少卡马西平的剂量后通常都会消失。
在一项12名女性志愿者参加的研究中，给予口服避孕药后，拉莫三嗪不影响血浆中乙炔雌二醇和左炔诺孕酮的浓度。然而，服用口服避孕药的病人采用其他慢性治疗时，月经出血的任何变化应向医生报告。

症状和体征：曾有急性摄入超过最大治疗剂量10-20倍的报告。药物过量会引起眼球震颤、共济失调、意识受损和昏迷等症状。
处置：一旦发生药物过量，病人应住院治疗，并给予适当的支持疗法；如需要，应进行洗胃。

药理作用
    拉莫三嗪是一种苯三嗪类抗癫痫药，与其他现有抗癫痫药结构不同。动物试验表明拉莫三嗪可有效抑制最大电休克和戊四氮唑诱导的癫痫发作，并可抑制视觉及电刺激诱发的后放电，提示具有一定的抗癫痫作用。拉莫三嗪的确切作用机理尚未阐明，体外试验表明拉莫三嗪能抑制电压敏感性钠离子通道，故而可稳定神经细胞膜，调节突触前兴奋性氨基酸的释放(如谷氨酸和天冬氨酸)，但其与临床的相关性尚未确定。
毒理研究
    遗传毒性：在有或无代谢活化剂存在时，Ames试验，体外小鼠淋巴瘤试验均未见致突变作用。体外人淋巴细胞和体内大鼠骨髓试验，均未见染色体结构和数目畸变发生率增加。
    生殖毒性：小鼠经口给予拉莫三嗪(按mg/m²推算，相当干人最大维持剂量的0.4倍)，对生殖能力未见影响。小鼠、大鼠和兔器官形成期经口给予拉莫三嗪(按mg/m²推算，相当干人最大维持剂量的1.2、0.5、1.1倍)，结果在小鼠和大鼠可见母体毒性和胎仔体重减轻、骨化延迟，但家兔未见明显异常；另外大鼠和兔静脉快速注射拉莫三嗪的羟乙磺酸盐(相当于临床用最大维持剂量的0.6倍)，结果发现胎仔宫内死亡率升高，但上述试验均未见致畸作用。进行了大鼠器官形成期经口给药的子代行为毒理学研究，拉莫三嗪5mg/kg/天，按mg/m²推算相当于0.1倍)及更高剂量，结果F1代大鼠于产后21天旷场试验的潜伏期明显延长，直立的次数减少：25mg/kg/天组F1代仔鼠于产后39-44天的水迷宫试验的任务完成时间延长。大鼠妊娠后期经(15-20天)经口给予拉莫三嗪(按mg/m²推算，为最大临床用维持剂量的0.1、0.14、0.3倍)，出现母体毒性(包括摄食和体重增加减少，妊娠期稍延长)和胎仔死亡(所有给药组均出现死产，死亡率呈剂量依赖性)。两高剂量组出现可能与药物相关的产后幼鼠死亡(出生后1-20天)，且可能并非母体毒性所致；该试验未测得其无反应剂量(NOEL)。
    虽然上述动物试验中拉莫三嗪未产生致畸作用，但拉莫三嗪可降低大鼠胎仔体内的叶酸浓度，而叶酸浓度的降低被认为与动物和人的畸胎发生有关。初步研究表明拉莫三嗪可以进入人乳汁中，目前尚未确定乳汁中拉莫三嗪对婴儿的影响。
    致癌性：小鼠或大鼠经口给予拉莫三嗪最大耐受剂量2年、未见致畸作用。

据国外研究资料表明：拉莫三嗪在肠道内吸收迅速、完全，没有明显的首过代谢。口服给药后约2.5小时达到血浆峰浓度。进食后的达峰时间稍延迟，但吸收的程度不受影响。实验表明，当单次最高给药剂量达450mg时，药代动力学曲线仍呈线性。稳态时最高血药浓度在不同个体之间差异较大，但在同一个体，浓度的差异很小。
血浆蛋白结合率约为55%：从血浆蛋白置换出来引起毒性的可能性极低，分布容积为0.92-1.22L/kg。
健康成人：平均稳态清除率为39±14ml/min。拉莫三嗪的清除主要是代谢为葡萄糖醛酸结合物，然后经尿排泄。尿中排出的原形药不足10%。粪便中所排除的与药物有关的物质仅约为2%。清除率和半衰期与剂量无关。健康成人的平均清除半衰期24-35小时。UDP-葡萄糖醛酸转移酶已被证实是拉莫三嗪的代谢酶。
拉莫三嗪轻度诱导自身代谢取决于剂量。但无拉莫三嗪影响其它抗癫痫药物药代动力学的证据。拉莫三嗪与由细胞色素P450酶代谢的药物之间的相互作用发生的可能性不大。
拉莫三嗪的半衰期明显受到合用药物的影响，当与酶诱导剂如卡马西平和苯妥英合用时，平均半衰期缩短到14个小时左右；当单独与丙戊酸钠合用时，平均半衰期增加到近70小时。
消除率随体重的调整，年龄小于或等于12岁的儿童高于成人，5岁以下的儿童其值最高。拉莫三嗪的半衰期一般来说儿童短于成人，当与酶诱导剂如卡马西平和苯妥英合用时，平均值接近7小时，当单独与丙戊酸钠合用时，平均值增加到45-50小时。
到目前为止，尚没有专门针对老年癫痫患者进行的拉莫三嗪的药代动力学研究。
肾衰病人服用拉莫三嗪尚没有经验。肾衰受试者，单剂量的药代动力学研究表明拉莫三嗪的药代动力学未受到很大影响：但是由于肾消除率的下降血浆中主要的葡萄糖醛酸代谢物的浓度几平增加8倍。
24名不同程度的肝功能受损患者和12名健康受试者作为对照进行了单剂药代动力学研究。拉莫三嗪的平均表观清除率在肝功能受损分级(Child-Pugh分级)A、B、C级的患者中分别为0.31、0.24和0.10ml/min/kg，健康受试对照组为0.34ml/min/kg。通常，B和C级肝功能受损患者服药应减量。

密闭、干燥处保存。

PVC硬片，铝箔。12片/板×2板/盒。

24个月。

国家食品药品监督管理总局标准YBH02452014

国药准字H20143194

企业名称：三金集团湖南三金制药有限责任公司
生产地址：湖南省常德经济技术开发区德山镇崇德居委会德山大道320号
邮政编码：415001
电话号码：0736-7320288
传真号码：0736—7320388
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网    址：www.hnsanjin.com
如有问题可与生产企业联系

各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：
为控制拉莫三嗪片的使用风险，保证患者用药安全，国家局决定对该品说明书进行修订，在说明书〔注意事项〕项下增加相关内容（见附件）。
请通知辖区内有关药品生产企业尽快修订说明书和标签，并将修订的内容及时通知相关医疗机构、药品经营企业等单位。相关药品生产企业还应主动跟踪该类药品临床应用的安全性情况，按规定收集不良反应并及时报告。
特此通知
附件：说明书增加内容

附件：
说明书增加内容
自杀风险
癫痫患者也可能有抑郁和/或双相障碍的症状，有证据表明癫痫和双相障碍患者的自杀风险升高。
25％-50%双相障碍患者至少有企图自杀一次，并且可经历抑郁症状恶化和/或自杀意念和行为（自杀行为），不管他们是否服用双相障碍的药物，包括拉莫三嗪。
在安慰剂对照的拉莫三嗪临床试验共计6467位来自不同适应症患者包括癫痫和双相障碍研究的汇总分析，评估自杀意念和行为的发生率。
在治疗双相障碍的一组试验中，拉莫三嗪组的事件发生率在数字上（29/1212 〔2.4%〕）大于安慰剂组（19/1054 〔1.8%〕），〖JP〗但差别没有统计学意义。在对精神病适应症进行的汇总分析中，服用拉莫三嗪的患者在治疗的第1个月内事件比较常见，自杀行为方面的事件在男性中比较多见。
在治疗癫痫的一组试验中，拉莫三嗪和安慰剂组之间事件发生率的差别没有统计学意义：自杀意念和自杀行为的事件数量太少（拉莫三嗪组6/1073〔0.6%〕，安慰剂组2/805 〔0.3%〕），所以对这些发生率数据进行比较没有意义。

各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）:
根据不良反应评估结果，为控制药品使用风险，国家食品药品监督管理局决定对盐酸拉莫三嗪口服制剂的说明书进行修订。现将有关事项通知如下:
一、盐酸拉莫三嗪口服制剂说明书警示语、不良反应、注意事项按照附件内容进行修订。
二、请通知行政区域内药品生产企业尽快修订说明书和标签，并将修订的内容及时通知相关医疗机构、药品经营企业等单位。相关药品生产企业还应主动跟踪该类药品临床应用的安全性情况，按规定收集不良反应并及时报告。
附件:盐酸拉莫三嗪口服制剂说明书修订内容 附件:
盐酸拉莫三嗪口服制剂说明书修订内容
请仔细阅读说明书并在医师指导下使用
警示语:严重皮疹
本品可能引起严重皮疹，需要住院治疗和中断治疗。包括Stevens-Johnson综合征在内的皮疹发生率分别为:在接受本品辅助治疗癫痫的儿童患者（2～16岁）中约为0.8%（8/1,000），在辅助治疗癫痫的成年患者中为0.3%（3/1,000）。在双相障碍和其他情绪障碍的临床试验中，严重皮疹的发生率分别为:在接受本品初始单药治疗的成年患者中为0.08%（0.8/1,000），在接受本品辅助治疗的成年患者中为0.13%（1.3/1,000）。在一项前瞻性队列研究中1,983名儿童癫痫患者（2～16岁）服用本品进行辅助治疗后，出现1例皮疹相关死亡。在全球范围内的上市后经验中，有罕见成年和儿童患者出现中毒性表皮坏死松解症和/或皮疹相关死亡的病例报告，但其数量太少而不能精确估计其发生率。
除年龄外，尚未确定其他已知因素可预测本品引起皮疹的风险或严重程度。有建议认为以下情况会增加出现皮疹的风险，但尚未得到证实:（1）合用本品和丙戊酸盐，（2）超过本品的推荐初始剂量，或（3）超过推荐的本品递增剂量。但是在没有以上因素的情况下已出现相关病例。
几乎所有本品引起的威胁生命的皮疹都出现在初始治疗2～8周内。但是，也有个别病例出现在延长治疗后（如6个月）。因此，不能依据治疗持续时间预测首次出现皮疹的潜在风险。
虽然本品也会引起无害性皮疹，但是不能预测哪些皮疹是严重的或威胁生命的。因此，在首次出现皮疹迹象时通常就应停用本品，除非可确诊皮疹与此药无关。中断治疗也有可能不能阻止皮疹发展为威胁生命或永久性功能丧失或形成疤痕[参见注意事项【严重皮疹】]。
【不良反应】
不良反应的分级:
很常见（>1/10）；
常见（>1/100至<1/10）；
不常见（>1/1000至<1/100）；
罕见（>1/10000至<1/1000）；
极罕见（<1/10000）。
皮肤和皮下组织病变
很常见:皮疹。
罕见:Stevens-Johnson综合征。
极罕见:中毒性表皮坏死松解症。
在成人双盲、附加临床试验中，服用本品的病人中皮疹的发生率高达10%，服用安慰剂的病人为5%。2%的病人因皮疹而导致停止本品的治疗。这种皮疹在外观上一般是斑丘疹，通常在治疗开始的前8周出现，停用本品后消失（参见【注意事项】）。
曾有报告出现罕见的、严重的、潜在威胁生命的皮疹，包括Stevens-Johnson综合征（SJS）和中毒性表皮坏死松解症（Lyell综合征）。尽管停药后大部分病人可以恢复，但一些患者经历了不可逆性斑痕，曾出现与死亡相关的罕见病例（参见【注意事项】）。
严重皮疹的报告，如成人及12岁以上儿童的发生率约为1:1000。12岁以下儿童出现的危险高于成人。有研究表明，12岁以下儿童发生皮疹且需住院治疗的比率为1:300至1:100（参见【注意事项】）。
儿童最初发生的皮疹可能会被误认为是感染；在本品治疗的前8周，如果儿童出现皮疹和发热症状，医生应该考虑有药物反应的可能性。
此外，发生皮疹总的危险性与下列因素很有关系:
－本品的起始剂量高和随后增加的剂量超过推荐递增剂量（参见【用法用量】）。
－同时应用丙戊酸钠（参见【用法用量】）。
也有报告认为皮疹是过敏综合征的一部分，伴有多种形式的全身症状（参见免疫系统异常）。
血液和淋巴系统异常
极罕见:血液学异常（包括中性粒细胞减少症、白细胞减少、贫血、血小板减少症、全血细胞减少症和极罕见的再生障碍性贫血和粒细胞缺乏症），淋巴结病。
血液学异常和淋巴结病与过敏综合征可能有关或无关（参见免疫系统异常）。
免疫系统异常
极罕见:过敏综合征（包括的症状如发热、淋巴腺病、颜面水肿、血液及肝功能的异常、罕见弥漫性血管内凝血（DIC）和多器官功能衰竭）。也有报告认为皮疹是过敏综合征的一部分，伴有多种形式的全身症状，包括发热、淋巴腺病、颜面水肿和血液及肝功能的异常。这种综合征引起临床反应的严重程度有很大差异；极罕见情况下可引起弥漫性血管内凝血（DIC）和多器官衰竭。即使皮疹不明显，注意过敏反应的早期表现（如发热、淋巴腺病）是十分重要的。如果出现症状和体征，应告知病人立即寻医。如早期反应的体征和症状出现，应立即评估病人；如不能确定另有病因，应停用本品。
精神系统异常
常见:攻击行为，易激惹。
极罕见:站立不稳、幻觉、精神混乱。
神经系统异常
在单药治疗临床试验中:
很常见:头痛。
常见:嗜睡、失眠、头晕、震颤。
不常见:共济失调。
罕见:眼球震颤。
在其他临床应用时:
很常见:嗜眠、共济失调、头痛、头晕。
常见:眼球震颤、震颤、失眠。
极罕见:非细菌性脑膜炎（参见【注意事项】）、兴奋、不安、运动紊乱、帕金森氏症加重、锥体外系作用、舞蹈病手足徐动症、癫痫发作频率增加。
曾有已患有帕金森氏病的患者，服用本品加重其帕金森氏症状的报告，对不具有潜在疾病的患者个别有锥体外系作用和舞蹈病手足徐动症的报告。
眼科疾病
在单药治疗临床试验中:
不常见:复视、视力模糊。
在其他临床应用中:
很常见:复视、视力模糊。
罕见:结膜炎。
胃肠道异常
在单药治疗临床试验中:
常见:恶心、呕吐、腹泻。
在其他临床应用时:
很常见:恶心、呕吐。
常见:腹泻。
肝胆异常
极罕见:肝功能检查指标升高、肝功能异常、肝功能衰竭。
肝功能异常的出现通常与过敏反应有关，但也有无明显过敏征象的个别病例的报告。
肌肉、骨骼和结缔组织异常
极罕见:狼疮样反应。
系统症状和给药部位反应
常见:疲劳。
戒断发作
参见【注意事项】14。
癫痫持续状态
参见【注意事项】15。
癫痫患者中不明原因的猝死
参见【注意事项】16。
【注意事项】
1.严重皮疹
儿童患者:一项前瞻性的队列研究显示，对于接受辅助治疗的儿童癫痫患者（2～16岁），与停用本品和住院治疗相关的严重皮疹发生率大约是0.8%（16/1983）。3位皮肤病学专家回顾了其中的14个病例，针对其皮疹严重性质分类存在意见分歧。例如1位专家认为这些病例中没有Stevens-Johnson综合征；另1位专家认为其中有7例为Stevens-Johnson综合征。在这1983名患者中有1例皮疹相关死亡。另外，在美国和其他国家上市后经验中，罕见伴随或不伴随永久性后遗症和/或死亡的中毒性表皮坏死松解症。
有证据表明，儿童患者的多药治疗方案中合用丙戊酸盐会增加发生严重、威胁生命的皮疹风险。合用丙戊酸盐的儿童患者中严重皮疹的发生率为1.2%（6/482），而不合用丙戊酸盐的该比例为0.6%（6/952）。
成年患者:上市前的癫痫临床试验中，接受本品治疗的成年患者中与停用本品和住院治疗相关的严重皮疹发生率是0.3%（11/3,348）。在双相和其他情绪障碍的临床试验中，以本品作为初始单药治疗的成年患者严重皮疹的发生率是0.08%（1/1,233），而以本品作为辅助治疗的成年患者严重皮疹发生率是0.13%（2/1,538）。在这些受试者中没有出现死亡。但在全球范围内的上市后经验中，有罕见的皮疹相关死亡病例报告，但是其数量太少而不能精确估计其发生率。
在出现的皮疹中导致住院治疗的是Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症、血管性水肿和伴有以下多种形式全身症状的皮疹:发热、淋巴结病、颜面水肿、血液及肝功能异常。
有证据表明，成年患者的多药治疗方案中合用丙戊酸盐会增加严重、威胁生命的皮疹风险。在对584名合用本品和丙戊酸盐的癫痫患者进行的临床试验中，有6例（1%）因皮疹住院治疗；相反在使用本品而不使用丙戊酸盐的2398名患者和志愿者中有4名（0.16%）住院治疗。
对其他抗癫痫药物（AEDs）有过敏史或皮疹史的患者:超过推荐初始剂量和/或剂量递增速率，以及对其他AEDs有过敏史或皮疹史的患者可能会增加发生非严重皮疹的风险。
2.皮疹
曾有皮肤不良反应的报告，一般发生在本品开始治疗的前8周。大多数皮疹是轻微的和自限性的。但是，也有需住院治疗和停用本品的严重皮疹发生的报告其中包括Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死松解症（TEN）的报道（参见【不良反应】）。
儿童最初发生的皮疹可能会被误认为是感染；在本品治疗的前8周，如果儿童出现皮疹和发热症状医生应该考虑有药物反应的可能性。
此外，发生皮疹总的危险性与下列因素很有关系:
－本品初始剂量太高和随后增加剂量超过推荐剂量（参见【用法用量】）。
－同时应用丙戊酸钠（参见【用法用量】）。
同样应注意那些对其它抗癫痫药物有过敏史或皮疹史的病人，他们在接受本品治疗后，非严重皮疹发生的几率大约是无此类病史病人的3倍。
出现皮疹的所有病人（成人和儿童）都应迅速被评估，并立即停用本品，除非可确诊皮疹与此药无关。对于在前期治疗中因出现皮疹而停用本品的患者，不推荐重新使用本品进行治疗，除非预期的利益大于潜在的风险。
3.过敏反应
也曾发生过敏反应，部分是致命的或威胁生命的。其中有些反应会引起临床上的多器官功能衰竭/障碍，包括肝功能异常和弥漫性血管内凝血的迹象。即使皮疹不明显，注意预防过敏反应的早期表现（如发热、淋巴结病）也是十分重要的。如出现早期反应的体征和症状，应立即评估患者；如不能确定另有病因，应停用本品。
在本品初始治疗之前，应告知患者可能预示严重医学事件的皮疹或其它过敏反应体征或症状（如发热、淋巴结病），出现以上任何症状均因立即报告医生。
4.急性多器官功能衰竭
在接受本品治疗的患者中观测到了多器官功能衰竭，在有些病例中是致命的或不可逆的。在接受本品的癫痫患者的临床试验中，成年患者和儿童患者报告多器官功能衰竭引起的死亡和不同程度的肝功能衰竭的比例分别是2/3,796和4/2,435。在对双相障碍患者进行的临床试验中未报告此类的死亡事件。在慈善用药和上市后使用中也报告了罕见的多器官功能衰竭引起的死亡。大多数死亡与其他医疗事件伴随发生，包括癫痫持续状态、极重度脓毒血症和汉坦病毒症，因此难以辨别引起死亡的最初的原因。
另外，在本品添加至AED治疗方案之后9～14天，3名患者（1名45岁妇女，1名3.5岁男孩和1名11岁女孩）出现了多器官功能障碍和弥漫性血管内凝血。所有患者均出现了皮疹，2名患者出现横纹肌溶解。2名儿童患者都合用了丙戊酸盐治疗，而成年患者合用了卡马西平和氯硝西泮。停用本品之后，所有患者随后用支持性治疗得到恢复。
5.肾功能衰竭
在晚期肾功能衰竭病人的单剂量研究中，血浆中本品的浓度没有明显改变。但是，可以预计葡萄糖醛酸代谢物会蓄积；因此，肾功能衰竭病人应慎用。
6.肝功能衰竭
严重肝功能受损病人（Child-Pugh C级），初始和维持剂量应减少75%。严重肝功能受损病人应谨慎用药。
7.血液系统功能障碍
已有血液系统功能障碍的报告，可能与过敏综合征有关或无关，包括中性粒细胞减少症、白细胞减少、贫血、血小板减少症、全血细胞减少症和罕见的再生障碍性贫血和单纯红细胞再生障碍性贫血。
8.自杀行为和意念
任何适应症的患者服用AEDs，包括本品，出现自杀意念或行为的风险增加。对于任何适应症的患者使用AEDs治疗都应监测抑郁、自杀意念或行为的出现或恶化，和/或任何情绪或行为的异常变化。
对199项安慰剂对照的11种不同AEDs临床试验的汇总分析表明，随机接受其中1种AED的患者出现自杀意念或行为的风险大约是随机接受安慰剂患者的2倍（校正后的相对风险1.8，95% CI:1.2，2.7）。在这些试验中，平均治疗持续时间是12周，自杀行为或意念的发生率在27,863名AED治疗的患者中为0.43%，而在16,029名安慰剂治疗的患者中为0.24%，即每530患者大约增加1例出现自杀意念或行为。试验中，有4名药物治疗的患者自杀，而安慰剂治疗的患者没有出现自杀，但是事件数量太小，不能得出药物对自杀影响的任何结论。
早在开始使用AEDs治疗1周时就观测到自杀意念或行为增加，并在所评估的治疗期内持续增加。由于分析中的多数试验不超过24周，因此不能评估24周之后出现自杀意念或行为的风险。
分析数据显示药物之间出现自杀意念或行为的风险基本一致。不同作用机制的以及不同适应症范围的AEDs均致自杀意念或行为风险增加说明该风险适用于任何适应症使用的所有AEDs。在所分析的临床试验中，风险并未因年龄而发生太大变化（5～100岁）。
下表根据适应症对所评价的所有AEDs列出了绝对和相对风险。
根据汇总分析中抗癫痫药的适应症总结的风险

癫痫临床试验比精神病或其他的临床试验中出现自杀意念或行为的相对风险更高，但是对于癫痫和精神病适应症绝对风险差异相似。
任何考虑处方本品或其他AED的人必须权衡出现自杀意念或行为的风险与不治疗疾病的风险。癫痫和许多其他被处方AEDs的疾病本身与发病率和死亡率以及自杀意念和行为风险增加有关。如果治疗中出现自杀意念或行为，处方医师应考虑这些症状的出现是否与患者本身的疾病相关。
患者、其看护人及家属应被告知AEDs增加自杀意念和行为的风险，并建议其监测抑郁体征和症状的出现或恶化、情绪或行为的任何非正常变化或自杀意念、行为或自残意念的出现。出现相关行为应立即报告医疗服务提供者。
9.双相障碍患者用药
双相障碍相关的临床恶化和自杀风险:无论是否服用治疗双相障碍药物，双相障碍患者可能会出现抑郁症状恶化和/或自杀意念和行为（自杀）。接受本品治疗双相障碍的患者应密切监测其临床恶化（包括出现新症状）和自杀行为，尤其是在疗程开始或剂量改变时。
另外，曾有自杀行为或自杀意念的患者，以及在治疗开始之前表现出明显自杀意念的患者出现自杀意念或企图自杀的风险升高，在治疗期间应细心监测[参见【注意事项】自杀行为和意念]。
对出现临床恶化（包括出现新症状）和/或出现自杀意念/行为，尤其是症状较严重的，突发的或不是主诉症状的一部分的患者，应考虑改变治疗方案，包括可能中断给药。
为减少过量的风险，本品的处方应与疾病控制较好的患者使用一致的最小量的片剂。已有本品过量的报告，其中有些是致命的[参见【药物过量】]。
10.非细菌性脑膜炎
本品治疗会增加出现非细菌性脑膜炎的风险。因为由其他原因引起的未治疗的脑膜炎可能出现严重后果，应对患者评价脑膜炎的其他原因并适当治疗。
因不同适应症服用本品的儿童和成年患者中已报告了上市后的非细菌性脑膜炎病例。出现前的症状包括头痛、发热、恶心、呕吐和颈项强直。有些病例中也出现了皮疹、畏光、肌痛、寒战、意识不清和嗜睡。症状报告出现在1天之内至开始治疗1个半月之间。多数病例中，停用本品后报告症状消退。重新暴露导致通常更严重的症状快速出现（从30分钟之内至重新开始治疗后1天）。本品治疗出现非细菌性脑膜炎的部分患者可能患有潜在的系统性红斑狼疮或其他自身免疫疾病。
所报告的病例中，临床症状出现时所分析的脑脊液（CSF）特征为脑脊液细胞轻度至中度增多、葡萄糖水平正常、蛋白质轻度至中度增加。CSF白细胞计数差显示，多数病例中嗜中性粒细胞显著增加，虽然约有三分之一的病例报告淋巴细胞显著增加。有些患者也报告出现了新的涉及其他器官的体征和症状（绝大多数涉及肝脏和肾脏），这可能说明在这些病例中观测到的非细菌性脑膜炎是过敏反应的一部分[参见【注意事项】]。
11.与口服避孕药合用
有些含雌激素的口服避孕药会降低本品的血清浓度[参见【药代动力学】]。对于多数服用本品的患者，开始或停止使用含雌激素的口服避孕药时有必要调整本品的剂量[参见【用法用量】本品用于特殊患者人群的一般用药建议]。在无活性药物的一周期间（“不用药期”），本品的水平预期会升高，在该周末期会加倍。本品血浆水平增加会引起额外的不良反应，如头晕、共济失调和复视。
12.激素类避孕药
12.1激素类避孕药对本品片疗效的影响:
研究表明炔雌醇/左炔诺孕酮（30μg/150μg）合剂可使本品的清除率升高约2倍，导致本品的水平降低（见【药物相互作用】）。逐渐增加剂量后，要维持最大的疗效，在多数病例中需要增加本品的维持剂量（最多2倍）。没有服用本品葡萄糖醛酸化诱导剂但已服用一种激素类避孕药（包括1周的无活性药物期，即“不用药期”）的妇女中，在不用活性药物的一周期间，本品的水平暂时性逐渐升高。在不用活性药物的一周之前或者这一周中，本品的剂量增加时，本品浓度升高的幅度较大。用药说明请参见“特殊病人中本品的一般给药方案推荐意见，剂量和用法。”
临床医生应当对使用本品治疗期间开始或停止用激素类避孕药的妇女做出妥善的处理，多数病例在必要时应调整本品的用药剂量。
其他口服避孕药和激素替代治疗（HRT）还没有进行研究，但这些药物对本品的药代动力学参数可能有类似的影响。
12.2本品片对激素类避孕药疗效的影响:
16名健康志愿者中的药物相互作用研究表明，本品和一种激素类避孕药（炔雌醇/左炔诺孕酮）同时服用时，左炔诺孕酮的清除率中度升高，血清促卵泡激素（FSH）和促黄体激素（LH）也发生改变（见【药物相互作用】）。这些变化对卵巢排卵活性的影响不明。但是，这些改变导致部分同时服用激素类药物和本品片的病人的避孕效果降低的可能性不能排除。因此，应当告知病人如果出现月经周期的改变情况，如突发性出血，应尽早向医生报告。
13.戒断发作
与其他AEDs一样，本品不应突然停药。对于癫痫患者有可能增加癫痫发作的频率。在双相障碍患者的临床试验中，突然停用本品之后不久，2名患者出现癫痫发作。然而，这2名双相障碍患者存在导致癫痫发作的其他混杂因素。停用本品应在不少于2周的时间内逐渐减少至停药（每周大约50%），除非考虑安全性需要更快的停药[参见【用法用量】本品用于特殊患者人群的一般用药建议]。
14.癫痫持续状态
很难有效评估本品治疗的患者在治疗中引起癫痫持续状态的发病率，因为临床试验中参与报告的人员并未使用一致的标准鉴别病例。2,343名成年患者中最少有7名明确报告为癫痫持续状态。另外，还报告了一系列不同的癫痫加重发作（如癫痫连续发作、癫痫突然发作等）。
15.癫痫猝死（SUDEP）
本品上市后研究中，在一个4,700名癫痫患者的队列研究（5,747个暴露的患者年）中报告了20例原因不明的猝死。
其中部分病例可解释为癫痫相关的死亡病例，但在晚上发生的并未观测到的癫痫发作。这代表每患者-年的死亡发生率为0.0035。虽然该比例超过了年龄和性别匹配的健康人群中的预期比例，但是在未服用本品的癫痫患者中不明原因猝死发生率的估计范围内（从一般癫痫患者人群的0.0005到最近临床试验人群的0.004（与本品临床开发计划相似）到难治性癫痫患者的0.005）。因此，这些数字是表明该药的可信度还是提示存在问题，取决于报告人群与接受本品人群的可比性和估算的准确度。很可能最为可信的结果是，接受本品的患者与接受在相似人群中的临床检查表明无化学相关性的其他AEDs患者的SUDEP估算率相似。重要的是，药物与本品无化学相关性。该证据表明，较高的SUDEP比例反映了人群的比例，而不是药物的作用，虽然该证据尚未得到明确证明。
16.将本品添加至包含丙戊酸盐的多药治疗方案中
由于丙戊酸盐可减少本品的清除率，含有丙戊酸盐时，本品的剂量要比无丙戊酸盐时减少一半。
17.与眼睛和其他含黑色素的组织的结合
由于本品与黑色素结合，它会随着时间在富含黑色素的组织蓄积。长期使用后这会增加本品在这些组织引起毒性的可能性。虽然在一项临床试验中进行了眼科检查，但是该检查不足以排除长期暴露后出现的细微的作用或损伤。而且，可用的检查检测本品与黑色素结合潜在的不良结果的有效性尚未知。因此，虽然对周期性眼科监测没有特别的建议，但是处方医生应知道长期对眼部作用的可能性。
18.实验室检查
对采用本品治疗的患者，尚未确定监测本品血浆浓度的意义。由于本品与包括AEDs在内的其他药物可能存在药代动力学相互作用（参见【药物相互作用】表:其他药物对本品葡萄糖醛酸化的影响），可能出现需要监测本品及合用药物的血浆水平的指征，尤其是在剂量调整期间。一般而言，应根据监测的本品和其他药物的血浆水平作出临床判断，并确定是否有必要进行剂量调整。
19.本品对有机阳离子转运体2（OCT 2）底物的影响
本品是肾小管分泌抑制剂，通过抑制OCT 2蛋白实现（见相互作用）。这可能会造成某些主要经肾小管分泌排泄的药物的血浆浓度水平升高。不推荐本品与治疗指数窄的OCT 2底物如多非利特联合使用。
20.二氢叶酸还原酶
本品是弱的二氢叶酸还原酶的抑制剂，因而长期治疗时有可能干扰叶酸的代谢。然而，长期给药达一年，本品对血红蛋白的浓度、细胞平均容量和血清或红细胞的叶酸浓度没有引起明显的变化；用药长达五年对红细胞的叶酸浓度也无明显的影响。
21.服用其他含有本品制剂的病人
在未经咨询医生的情况下，对于正在服用其他含有本品制剂进行治疗的患者，不可使用本品。
22.对驾驶和操作机器能力的影响
两项志愿者参加的研究证明本品对细微视觉运动的协调、眼球活动、身体摆动和主观镇静作用的影响与安慰剂没有不同。
在本品的临床试验中，神经病学上的不良事件如头晕和复视曾有报道。因此，患者在驾驶和操作机器之前应该了解本品可能对他们的影响。