桑枝总生物碱片

核准日期：2020年03月17日

桑枝总生物碱。

本品为浅黄色至浅棕色的异形片；气微，味微甜。

配合饮食控制及运动，用于2型糖尿病。

每片含桑枝总生物碱50mg

嚼碎后与第一口或前几口食物一起服用。起始剂量每次1片，一日3次，4周后递加至每次2片，一日3次。疗程24周。

临床试验期间受试者用药后出现：常见肠胃胀气、腹胀、腹泻、肝生化学指标升高、血尿酸升高，偶见腹痛、胃肠鸣音异常、恶心、呕吐、腹部不适、头晕、血脂升高、水肿、血肌酐升高、尿路感染。

1.对本品及本品所含成份过敏者、既往接受过α-糖苷酶抑制剂类药物治疗过敏者禁用。
2.有明显消化和吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱患者禁用。
3.患有由于肠胀气而可能恶化的疾患(如Roemheld综合征、严重的疝气、肠梗阻、肠道术后和肠溃疡)的患者禁用。
4.妊娠期妇女禁用。
5.严重肝脏、肾脏功能损害的患者禁用。

1.本品临床试验尚无超出说明书用法用量及疗程的有效性和安全性数据。
2.本品临床试验尚无用于有严重糖尿病并发症症状者、服用降脂药物不规律或剂量不稳定的高脂血症患者、服用或未服用降压药血压控制不佳者、其他内分泌疾病患者如皮质醇增多症、肢端肥大症等人群的有效性和安全性数据。
3.用药期间应定期监测肝、肾功能及血尿酸水平。
4.用药期间如果发生急性低血糖，不宜使用蔗糖和麦芽糖，而应该使用葡萄糖纠正低血糖反应。
5.合并使用影响糖代谢药物(如糖皮质激素等)者慎用。

本品已完成的临床试验尚无妊娠期妇女及哺乳期妇女的有效性和安全性数据，妊娠期妇女不得使用本品，建议哺乳期妇女不使用本品。

本品已完成的临床试验尚无儿童和青春期少年的有效性和安全性数据，本品不应使用于18岁以下的患者。

本品已完成的临床试验尚无70岁以上老年患者的有效性和安全性数据。

1.服用本品治疗期间，由于结肠内碳水化合物酵解增加，蔗糖或含有蔗糖的食物常会引起腹部不适，甚至导致腹泻。
2.服用本品期间，避免同时服用考来酰胺、肠道吸附剂和消化酶类制剂，以免影响本品的疗效。
3.本品尚无与除二甲双胍外其他药物联用的有效性和安全性数据。

本品于2008年由国家药品监督管理局批准临床研究，于2010年至2015年进行了Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验。

期别	试验设计	病例数
Ⅰ期	人体耐受性	66例
Ⅱ期	随机、开放、阿卡波糖片对照，剂量探索	240例
Ⅲa期	随机、双盲、阿卡波糖片对照，非劣效	600例
Ⅲb期	随机、双盲、安慰剂对照，优效性	200例

两个Ⅲ期临床试验，均采用多中心、随机、双盲、平行对照设计，纳入18～70岁，19kg/m²≤BMI≤30kg/m²的血糖控制不佳的2型糖尿病患者。
Ⅲa期临床试验纳入单药治疗(筛选前3个月内未接受过抗糖尿病药物治疗且过去任何时间接受的抗糖尿病药物治疗不超过3个月，经饮食和运动治疗3个月以上，血糖控制不佳)和联合二甲双胍片治疗(筛选前3个月内未接受过非双胍类抗糖尿病药物治疗，且接受双胍类抗糖尿病药物治疗，病情和药物剂量稳定8周以上，血糖控制不佳)者，满足7%≤糖化血红蛋白A_1c(HbA_1c)≤10%，且空腹静脉血浆葡萄糖≤13mmol/L。导入期4周，导入期前后2次空腹血糖差值不超过2.5mmol/L者进入治疗期，疗程24周。给药方案如下所示：
Ⅲa期临床试验给药方案一览表

导入期(4周)	桑枝总生物碱片模拟剂1片/次+阿卡波糖片模拟剂1片/次
治疗期(24周)	试验组	前4周，桑枝总生物碱片1片/次+阿卡波糖片模拟剂1片/次； 后20周，桑枝总生物碱片2片/次+阿卡波糖片模拟剂1片/次
	对照组	前4周，阿卡波糖片(50mg)1片/次+桑枝总生物碱片模拟剂1片/次； 后20周，阿卡波糖片(50mg)1片/次+桑枝总生物碱片模拟剂2片/次
	服用方法	每日3次，每次1袋。每袋内含上述各组别对应剂量的药物，嚼碎后与第一口或前几口食物一起服用

Ⅲb期临床试验为单药治疗，纳入筛选前3个月内，经饮食和运动治疗3个月以上，血糖控制不佳、满足7%≤HbA_1c≤9%，且空腹静脉血浆葡萄糖≤11mmol/L者。导入期2周，导入期前后2次空腹血糖差值不超过2.5mmol/L者进入治疗期，疗程16周。给药方案如下所示：
Ⅲb期临床试验给药方案一览表

导入期(2周)	桑枝总生物碱片模拟剂1片/次
治疗期(16周)	试验组	前4周，桑枝总生物碱片1片/次； 后12周，桑枝总生物碱片2片/次
	对照组	前4周，桑枝总生物碱片模拟剂1片/次； 后12周，桑枝总生物碱片模拟剂2片/次
	服用方法	每日3次，每次1袋。每袋内含上述各组别对应剂量的药物，嚼碎后与第一口或前几口食物一起服用

主要有效性结果：
Ⅲa期FAS结果显示，24周相对于基线HbA_1c变化值，试验组为-0.93%，对照组为-0.87%，试验组与对照组最小二乘均数差值及其95%CI为-0.05%(-0.18%，0.07%)，根据预设非劣效标准0.3%，95%CI上限小于0.3%，试验组非劣于对照组。PPS与FAS结论一致。
Ⅲb期FAS结果显示，16周相对于基线HbA_1c变化值，试验组为-0.80%，对照组为-0.09%，对照组和试验组组间最小二乘均数差值及其95%CI为0.71%(0.49%，0.93%)，95%CI下限大于0，试验组优于对照组。PPS与FAS结论一致。
临床试验期间的安全性：
Ⅰ期人体临床耐受性试验中，单次给药试验包含5个剂量组(100mg、200mg、300mg、450mg、600mg)，不良反应为腹泻、腹胀、尿酸升高、总胆红素升高。连续给药试验包含2个剂量组(150mg/次tid和200mg/次tid)，不良反应为腹胀、腹泻、尿酸升高、肠鸣/矢气、肠鸣、总胆红素升高、血白细胞升高，未见严重不良事件发生。
Ⅱ、Ⅲ期临床试验(50-100mg)不良反应情况如下：

MedDRA 系统器官分类(SOC)	桑枝总生物碱片	阿卡波糖片	安慰剂
首选术语(PT)	N=554	N=289	N=97
合计%	24.3%	38.9%	12.3%
胃肠系统疾病	15.9%	30.4%	6.1%
肠胃胀气	7.8%	13.1%	3.1%
腹胀	3.8%	6.2%	0.0%
腹泻	2.2%	5.9%	1.0%
腹痛	0.7%	1.4%	0.0%
胃肠鸣音异常	0.2%	0.7%	0.0%
便秘	0.2%	0.3%	1.0%
恶心	0.2%	1.0%	0.0%
腹部不适	0.4%	0.3%	0.0%
呕吐	0.2%	0.3%	0.0%
胃肠疾病	0.2%	0.0%	0.0%
大便不规律	0.0%	0.3%	0.0%
下腹痛	0.0%	0.3%	0.0%
消化不良	0.0%	0.3%	0.0%
代谢及营养类疾病	6.1%	6.3%	5.2%
血尿酸升高	5.4%	3.5%	5.2%
血脂升高	0.7%	1.4%	0.0%
食欲下降	0.0%	1.4%	0.0%
各类检查	1.5%	1.3%	1.0%
血肌酐升高	0.4%	0.3%	0.0%
肝生化学指标升高	1.1%	1.0%	1.0%
各类神经系统疾病	0.4%	0.3%	0.0%
头晕	0.4%	0.3%	0.0%
全身性疾病及给药部位各种反应	0.2%	0.6%	0.0%
水肿	0.2%	0.3%	0.0%
乏力	0.0%	0.3%	0.0%
感染及侵袭类疾病	0.2%	0.0%	0.0%
尿路感染	0.2%	0.0%	0.0%

注：“血尿酸升高”如按“用药前正常，用药后任何一次访视出现尿酸异常升高”计，发生率分别为试验组10.8%、阳性对照组7.3%、安慰剂对照组6.2%，部分异常尚无法排除与试验药物的相关性。

药理作用
桑枝总生物碱具有α-葡萄糖苷酶抑制活性，体外对α-蔗糖酶和麦芽糖酶具有抑制作用，对α-淀粉酶无抑制作用，在体内试验中可降低正常小鼠和四氧嘧啶模型小鼠糖负荷后的血糖水平。
毒理研究
重复给药毒性试验中，大鼠连续26周经口给予桑枝总生物碱125、250、500mg/kg，500mg/kg剂量下雌性大鼠可见体重增长缓慢，未见不良影响剂量为250mg/kg(按体表面积计，约相当于人最大推荐剂量300mg/天的8.1倍)；犬连续39周经口给予桑枝总生物碱75、150、300mg/kg，300、150mg/kg剂量下可见稀便、体重增长缓慢以及血清AST升高，未见不良影响剂量为75mg/kg(按体表面积计，约相当于人最大推荐剂量300mg/天的8.3倍)。

密封。

聚三氟氯乙烯/聚氯乙烯固体药用复合硬片、药用铝箔。每板装12片，每盒装2板。

24个月。

YBZ00022020

国药准字Z20200002

【上市许可持有人】
名称：北京五和博澳药业有限公司
地址：北京市大兴区中关村科技园区大兴生物医药产业基地天富大街30号
【生产企业】
企业名称：北京五和博澳药业有限公司
生产地址：北京市大兴区中关村科技园区大兴生物医药产业基地天富大街30号
邮政编码：102600
注册地址：北京市大兴区中关村科技园区大兴生物医药产业基地天富大街30号
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